2010年CSCO臨床腫瘤學新進展學習班劉基巍教授講課內容
來源：吉林省腫瘤醫院 時間：2016-07-04 瀏覽： 次
大連醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科的劉基巍教授在本次CSCO長春站學術會上，從分子靶向藥物相關概念、不同靶點的藥物分類、靶向藥物應用策略、今后的展望等多個層面系統地闡釋了“腫瘤分子靶向藥物應用的策略”。
近年來，隨著吉非替尼、厄洛替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗等分子靶向藥物在臨床上的應用，及其在部分腫瘤患者中顯示出的顯著療效，使腫瘤的分子靶向治療越來越成為人們關注的熱點問題。
首先，細胞信號傳導通路圖總是讓人們聯想到縱橫交錯的地鐵線路，而腫瘤信號傳導網絡的復雜程度更是超出了人們的想象。那么作用于信號傳導通路上的某個位點的分子靶向藥物治療有什么特點呢？概括起來說包括四個方面：它屬于病理生理治療，封閉腫瘤發展過程中的關鍵受體和糾正其病理過程；這類藥物具有非細胞毒性和靶向性的特點，主要對腫瘤細胞起調節作用和穩定作用；臨床藥理學方面，I期臨床試驗研究無法達到劑量限制性毒性和最大耐受劑量；應用分子靶向藥物具有特定的患者，腫瘤的分子標記(Marker) 尤為關鍵。
其次，靶向藥物的分類也不同于常規化療藥物。分子靶向藥物按化學結構可以分為：單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑。按作用靶點可以分為：EGFR抑制劑（Erbitux、Gefitinib、Erlotinib）、VEGF抑制劑（Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab）、蛋白酶抑制劑（Bortezomib）、Src抑制劑（Dasatinib）、PDGF抑制劑（Imatinib）、mTor抑制劑（RAD001）等。
結構不同的單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑有很大的區別，具體在于：單抗與受體結合，選擇性高、特異性強，給藥途徑為靜脈給藥，半衰期長，可以下調受體水平，并介導免疫反應（ADCC/CDC）。不過，其腫瘤穿透力差，副反應主要表現為過敏/HACA。小分子酪氨酸激酶抑制劑可拮抗多種受體，選擇性低，多口服給藥，半衰期短，故需每天應用，不能下調受體水平和介導免疫反應。對腫瘤穿透力強，主要副反應為腹瀉/皮疹。
目前，臨床應用的按不同靶點分類的靶向藥物以EGFR為靶點的藥物為主：抗EGFR單克隆抗體為Cetuximab（Erbitux），酪氨酸激酶抑制劑主要有Erlotinib 和Gefitinib。
以抗腫瘤血管生成為靶點的藥物分為直接抑制血管生成藥物和間接抑制血管生成藥物（抗VEGF）。上市的直接抑制血管生成藥物有恩度(Endostar，通用名：重組人血管內皮抑制素注射液)，沙利度胺；間接抑制血管生成藥物有貝伐單抗(Avastin，人源化化IgG1單克隆抗體)，酪氨酸激酶抑制劑有多吉美(Nexavar)和索坦(Sutent)。
靶向藥物臨床應用策略依據目前實際應用情況，可以歸納為5個方面：
策略1:單獨應用酪氨酸激酶抑制劑(TKI) ，主要體現在治療傳統放、化療抗拒的腫瘤，如胃腸道間質腫瘤(GIST) -格列衛（伊馬替尼），腎細胞癌-多吉美（索拉菲尼）、索坦（蘇尼替尼），肝細胞癌-多吉美；化療失敗的二線治療（或挽救治療），如NSCLC-易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼)，GIST格列衛耐藥-索坦；非小細胞肺癌一線治療（EGFR突變）。
策略2:實驗表明：EGFR過度表達使腫瘤對放療敏感性下降，應用EGFR TKI（易瑞沙）或EGFR單克隆抗體（愛必妥）可以使動物實驗腫瘤對放療敏感性增強，臨床試驗正在進行中。
抗血管生成具有改建腫瘤紊亂的血管網，使之結構、功能趨于正常化，從而改善局部血液循環，降低腫瘤間質壓力，提高局部氧分壓的作用。
還有研究表明，放療能夠增加VEGF表達，產生放射抗拒，更支持了放療與抗血管生成治療聯合的必要性。
策略3: 單克隆抗體+化療，用于乳腺癌（赫賽汀聯合化療治療）、大腸癌（貝伐單抗聯合化療一線治療）、非小細胞肺癌（貝伐單抗聯合化療）、惡性淋巴瘤；抗腫瘤血管生成藥物+化療，用于多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌。
策略4:貝伐單抗(Bevacizumab)與一種小分子的EGFR抑制劑特羅凱(erlotinib)聯合應用，顯示出強有力的腫瘤生長抑制效應。如：Bevacizumab聯合Erlotinib治療復發NSCLC。
策略5:多靶點藥物為絡氨酸激酶抑制劑，目前上市藥物有索坦（Sutent），多吉美（Nexavar）。多吉美作用抗EGFR及VEGF，治療轉移性腎細胞癌及肝細胞肝癌，取得較好的效果。Lapatinib作用EGFR和HeR-2的靶點，目前治療Her2陽性耐Herceptin轉移性乳腺癌取得了良好的療效。索坦作用于PDGF、VEGF及Kit，治療轉移性腎細胞癌、及耐格列衛GIST，取得較好的效果。
最后，靶向治療藥物的展望是從如何找到優勢人群，以及分子靶向治療藥物療效評價標準兩個層面進行探討。
展望-1 如何找到優勢人群？
從臨床特征的角度：1）EGFR TKI：女性、亞裔、不吸煙、腺癌。2）皮疹：EGFR靶向藥物的療效（Trust、Flex試驗)。如：特羅凱二線治療NSCLC，OS與皮疹的呈正相關。
從基因檢測的層面：1）找靶點：C-Kit（GIST/惡性黑色素瘤），Her-2（乳腺癌、胃癌）。2）預測因素（Predict biomarker)：非小細胞肺癌EGFR突變者應用TKI，大腸癌Kras突變是EGFR單抗負性因素(CRYSTAL試驗)，基因突變位點9、11者可以應用格列衛治療GIST。
展望-2 分子靶向治療藥物療效評價標準
在分子靶向藥物治療的療效評價中，傳統的WHO與RECIST療效評估標準受到挑戰。僅從治療后腫物大小的變化判定靶向藥物治療的療效無疑是片面的，不能客觀地體現療效。隨著CT、FDG-PET等檢測手段在臨床上應用的普及，將腫瘤的大小與密度、結構與代謝活性結合起來，綜合考慮的療效評價體系開始受到關注。如CT評價療效改良標準（Choi標準），在原有的腫瘤大小改變的基礎上，加入了腫瘤密度的變化。
療效定義CR所有病灶消失，無新發病灶PR腫瘤縮小≥10%，或腫瘤密度（Hu）減少≥15%無新發病灶，非靶病灶無明顯進展SD非CR/PR/SD腫瘤相關癥狀無進展PD腫瘤增大≥10%，腫瘤密度（HU）未達PR出現新發病灶，腫瘤內出現新結節或結節增大。
有學者曾經采用RECIST與Choi標準分別對伊馬替尼治療間質瘤的TTP進行分析，結果發現采用Choi標準更能客觀地反映腫瘤對靶向藥物的應答。同樣的情況也出現在FDG-PET檢測評價療效中，其標準為SUV值下降至2.5以下為有效。但是，目前這一評價體系尚未得到廣泛認同，仍在進一步完善中。
最后，劉基巍教授對靶向藥物的未來做了如下精辟闡釋：隨著研究的深入，我們的目標越來越近，新的生物標志物的出現，可預測臨床結果；創造性的臨床試驗設計愈顯重要。相信未來癌癥治療的發展方向是不伴化療和放療的靶向治療。