程穎教授：CameL研究27.9個月OS喚醒長期生存希望，卡瑞利珠單抗納入醫保惠及更多中國肺癌患者
來源：中國醫學論壇報今日腫瘤 時間：2021-01-25 瀏覽： 次
12月19日，全球頂尖學術期刊《柳葉刀·呼吸醫學》（THE LANCET Respiratory Medicine）全文在線發表“卡瑞利珠單抗聯合卡鉑和培美曲塞對比化療一線治療驅動基因陰性晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）的隨機、開放、多中心、III期臨床試驗（CameL研究）”的研究成果。
更新的生存數據顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期驅動基因陰性非鱗非小細胞肺癌中位總生存期（mOS）長達27.9個月。這一數據是截止目前，全球同類肺癌免疫治療臨床研究中最長的生存獲益數據，成功突破了2年大關。
為此，本報特邀CameL研究的研究者、吉林省腫瘤醫院程穎教授，介紹免疫治療在驅動基因陰性晚期NSCLC領域的現狀，解讀CameL研究這一出色OS的突破性意義，并分享對于中國創新藥走向世界的前景的寶貴看法。
程穎，二級教授，博士研究生導師，博士后工作站導師，享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家，吉林省腫瘤醫院黨委書記，吉林省癌癥中心主任，吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任，吉林省肺癌診療中心主任。
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長；CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員；CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員；中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員；CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員；CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員；中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員；中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員；中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員；全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員；國家衛生、計生委常見腫瘤規范化診療專家組成員；吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員；吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員；擔任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委。
請您談談免疫治療對驅動基因陰性晚期NSCLC患者的意義？
程穎教授：晚期NSCLC患者通常預后較差，多年來一直在不斷探索有效的治療策略，化療藥物的迭代更新以及抗血管生成藥物在非鱗NSCLC中的應用，雖然一定程度上彌補了治療手段的匱乏，但患者的生存獲益仍然有限。近年來，靶向治療帶來了肺癌治療史上革命性的進步，顯著改善了伴有驅動基因突變的晚期NSCLC患者的生存狀態，但是無驅動基因突變的晚期NSCLC患者的生存現狀卻仍不能令人滿意，探索一種更為有效的治療策略成為臨床亟待解決的問題。
免疫藥物的問世是腫瘤治療史上又一次革命，其具有不同于傳統治療的作用機制，免疫治療通過重啟腫瘤-免疫循環，靶向PD-1/PD-L1通路來解除免疫抑制，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應。腫瘤免疫療法因能產生強大而持久的抗腫瘤活性，在2013年被《Science》雜志評為年度最重要的科學突破，2018年兩位科學家因為在免疫治療領域的杰出貢獻獲得了諾貝爾獎。目前，免疫治療已經成為最炙手可熱的腫瘤治療手段。
在NSCLC領域，免疫治療取得了歷史性的突破，改寫了肺癌的治療格局。免疫治療首先在二線證實了可以改善晚期NSCLC患者的OS，成為無驅動基因突變患者二線標準的治療方案；隨后免疫單藥一線治療PD-L1高表達的NSCLC人群，同樣顯示了生存獲益，讓一線去化療策略成為現實；為了擴大免疫治療的受益人群，免疫聯合化療實現了驅動基因陰性晚期NSCLC患者全人群的覆蓋，免疫聯合抗血管治療、雙免疫聯合治療等策略進一步豐富了免疫治療的手段。
免疫治療讓驅動基因陰性的患者也看到了長期生存的曙光，單藥二線治療5年的OS達16%左右，一線單藥治療PD-L1高表達人群三分之一的患者生存5年以上，免疫治療讓部分驅動基因陰性的晚期NSCLC患者獲得了治愈的機會，已經成為驅動基因陰性晚期NSCLC患者不可或缺的治療手段。
卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療驅動基因陰性NSCLC的III期CameL研究近期發表在《柳葉刀·呼吸醫學雜志》，請您談談該研究的主要研究成果。
程穎教授：CameL研究是首個完全針對中國人群進行的一項III期臨床研究，入組了未經過系統治療的IIIB或IV期EGFR/ALK野生型非鱗狀NSCLC患者。從研究設計來看，該研究為優效性設計，采用中心分層區組隨機的方法，以患者性別和吸煙情況作為分層因素，患者按照1:1隨機分配至卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞/卡鉑組或培美曲塞聯合卡鉑化療組。該研究主要研究終點為ITT人群的無進展生存期（PFS）以及PD-L1陽性人群的PFS。總的一類錯誤設為單側0.025，針對全人群和PD-L1陽性人群的PFS分別設為0.010和0.015。計劃在全人群172個PFS事件數時進行一次期中分析，在全人群230個PFS事件數以及PD-L1陽性人群179個PFS事件數時進行最終分析。
在研究進行過程中，增加了獨立數據監測委員會，明確了根據期中分析的結果，在收集到全人群中230（80%）個PFS事件數時進行一次最終分析，而非必須收集到最初設計的286（100%）個PFS事件數。
該研究最終入組419例患者，412例患者進入FAS集，期中分析時中位隨訪時間為11.9個月，發生205個PFS事件數，全人群PFS有統計學差異閾值為P=0.003。結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療組顯著改善了全人群的PFS（11.3個月 vs 8.3個月，HR 0.60，P=0.0001）。對于第二個主要研究終點PD-L1表達陽性人群的PFS，有411例患者提供了組織，373例（91%）評估了PD-L1檢測結果，超過了預估的85%，PD-L1表達≥1%的患者在卡瑞利珠單抗聯合化療組占67%，在化療組占57%。結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療組在PD-L1陽性人群中同樣觀察到了PFS顯著獲益（15.4個月 vs 9.9個月，HR 0.56，P=0.0011）。卡瑞利珠單抗聯合化療組的ORR（60.5% vs 38.6%）較化療組也得到了顯著的提高，且數值上高于國外同類型免疫治療相關臨床研究結果。
在OS期中分析時，收集到143個OS事件數，卡瑞利珠單抗聯合組有71例仍在用藥，化療組有32例，提示聯合組仍有獲益的空間。此時已觀察到OS的獲益趨勢（中位OS：未達到 vs 20.9個月，HR：0.73，0.53-1.02）。化療組有38%的患者進展后交叉至卡瑞利珠單抗治療，還有4%的患者進展后使用了其他的免疫藥物，因此在OS的數據分析上，采用RPSFT模型（rank-preserving structural failure time model）對cross-over造成的OS影響進行敏感性分析，調整后HR為0.61，95%CI （0.42-0.88），HR值較調整前降低了0.12。在更新的OS數據中，中位隨訪時間為19.3個月，成熟度45%，卡瑞利珠單抗聯合化療組的中位OS為27.9個月，化療組的中位OS為20.5個月，HR為0.73（95%CI 0.55-0.96，P=0.0117），免疫聯合化療延長了7.4個月的OS。值得注意的是，該研究化療組的PFS和OS在數值上均高于歷史研究的對照組數據，如KEYNOTE-189研究、IMpower130研究和IMpower132研究。
在安全性方面，卡瑞利珠單抗引起的常見的不良事件為反應性皮膚毛細血管增生癥，發生率為78%，但多數為1-2級，3級以上的發生率不足1%，其他免疫相關的不良事件發生率較低。
綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合化療改善了無驅動基因突變的晚期非鱗NSCLC患者的PFS和OS，而且安全性可控，患者耐受性良好，成為了一線免疫聯合化療又一可選的治療方案。
CameL研究更新的OS數據顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療中位OS達27.9個月，較化療組的20.5個月顯著延長了患者總生存期，您如何看待這一結果對中國晚期NSCLC患者的意義？
程穎教授：在我國，肺癌仍然是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，如何提高晚期NSCLC患者的生存狀態具有重要的現實意義。目前，對于驅動基因陰性的晚期NSCLC患者來說，有效的治療手段仍然十分匱乏，雖然帕博利珠單抗聯合化療一線治療無基因突變晚期NSCLC的適應癥已經在我國獲批，但是由于價格因素限制了其廣泛的使用。CameL研究證實了卡瑞利珠單抗聯合化療也可以顯著改善患者的生存狀態，27.9個月的中位OS讓患者再次看到長期生存的希望，卡瑞利珠單抗也成為第一個獲批肺癌適應癥的國產PD-1抑制劑，并且寫進了2020版《CSCO非小細胞肺癌診療指南》，為晚期非鱗NSCLC患者提供了更多可選擇的治療方案。
在剛剛公布的2020年國家基本醫療保險藥品目錄中，國產的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療肺癌的適應癥被納入醫保，這將大大減輕我國患者對國外進口藥物的依賴，降低患者的經濟負擔，進一步擴展免疫治療的受益人群，讓更多的晚期NSCLC患者獲得長期生存的機會，助力晚期NSCLC逐漸成為一種可控的慢性疾病。
請您談談國內創新藥企和研究者如何把握免疫治療的時代機遇開展臨床研究，以推動中國創新藥研究走向世界？
程穎教授：在腫瘤免疫治療問世以來，中國研究者參與了多項國際多中心臨床研究，國家藥品監督管理局（NMPA）先后批準了多個免疫靶向藥物在中國上市，開啟了我國腫瘤免疫治療的新時代，給中國免疫治療的發展帶來了歷史性的機遇。我國本土多家藥企均自主研發了國產的免疫藥物，并在腫瘤研發領域紛紛布局，在多個瘤種中針對不同的免疫治療策略進行了探索，研究成果也多次登上國際學術舞臺，成功推進了多個國產免疫藥物的上市，打破了免疫藥物被國外壟斷的壁壘，提高了免疫治療在中國的普及程度。
在取得成功和進步的同時，我們也應該清醒地認識到民族藥企和國外藥企在藥物研發層面仍然存在一定的差距。民族藥企在免疫藥物研發領域起步較晚，目前大多數藥物均屬于“Me-too”或者“Me-better”的結構設計，創新能力有待提高；在臨床研究的方案設計上，多仿照國際上的臨床研究，自身原創的研究設計能力仍然存在不足，導致臨床研究設計缺乏創新性；在藥物研發策略上，多是“Fast follow on”模式，進行熱門靶點的跟隨性研究，缺乏真正的自主原創；此外，大部分民族原研藥物的臨床研究都僅在國內進行，國際多中心臨床研究開展得對較少，來自于國際同行的認同還有待于進一步提高。
未來，我國研發藥企在新藥研發層面和基礎研究層面需要科學家實行源頭創新，發現新的通路和靶點，在臨床研究層面設計上需要臨床專家和國際接軌，從傳統臨床研究設計向創新設計轉變，實現從“Me-too”、“Me-better”向“First in class”的華麗轉型。同時，新藥研發還需要政府層面的大力支持，需要企業與專家學者們的精誠協作，唯有如此才能獲得國際同行的認可，才能夠推進民族原研藥物走出國門，走向世界，造福更多腫瘤患者。