【ASCO 2015】獨家：程穎教授點評肺癌免疫治療研究
來源：吉林省腫瘤醫院 時間：2015-12-01 瀏覽： 次
多項研究顯示，checkpiont為靶點的免疫治療在實體瘤治療領域有巨大的潛力，引發了免疫靶向藥物的研究熱潮，尤其是對于目前治療藥物較為有限的小細胞肺癌（SCLC）和肺鱗癌來說，人們也寄希望于免疫靶向藥物能有所突破。
Pembrolizumab（MK-3475）是美國食品與藥物管理局（FDA）批準的首個PD-1單抗，通過阻斷PD-1與其配體PD-L1結合而促進腫瘤抗原特異性T細胞的增殖，增強免疫，從而殺傷腫瘤細胞，目前被用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤。KEYNOTE-028研究（摘要號：7502）報告了Pembrolizumab治療復發廣泛期（ES）-SCLC的初步結果，雖然在數據分析時有5例患者還不能評價療效，但在已評價療效的患者中有4例（25%）獲得部分緩解（PR），1例（7%）疾病穩定（SD），疾病控制率（DCR）達到了31%，且未發生嚴重毒副作用。這項ⅠB期研究最大亮點是前瞻性地檢測了所有患者腫瘤組織PD-L1的表達，選擇相對優勢人群作為研究對象。研究中也觀察到了免疫靶向藥物較為強勁的持久緩解期，在所有獲得緩解的患者中，治療16周時仍持續緩解。該研究也為免疫靶向藥物治療SCLC提供了新證，進一步研究結果也值得拭目以待。
隨著NSCLC逐步進入個體化靶向治療時代，肺腺癌靶向治療風頭正勁，相比之下肺鱗癌明顯滯后，但免疫靶向藥物的出現有扭轉肺鱗癌不利局面的趨勢。Nivolumab作為第二個被FDA批準的PD-1單克隆抗體，在早期研究中對肺鱗癌患者的有效率略優于肺腺癌患者，CheckMate 063研究也初步證實了單藥nivolumab治療晚期難治肺鱗癌的臨床療效和安全性。在二線治療晚期肺鱗癌的Ⅲ期研究--CheckMate 017（摘要號8009）中，nivolumab可謂完勝多西他賽，總生存（OS）、無進展生存（PFS）和客觀緩解率（ORR）均明顯優于多西他賽，在3～4級不良反應發生率的“較量”中，nivolumab也以7%對55%的絕對優勢勝出，這一研究也因為達到了預期目標而提前中止。基于此研究，今年3月份FDA批準nivolumab可用于接受以鉑類為基礎的化療后出現進展的晚期肺鱗癌患者，2015年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）治療指南中也作出了推薦，成為肺鱗癌患者治療的新選擇，這也是近年來肺鱗癌治療領域難得的突破。可以說，免疫療法正在逐漸改變肺癌的治療模式。
雖然兩項研究均顯示免疫靶向治療在SCLC和肺鱗癌的治療中獲得了令人興奮的結果，仍還有許多問題值得探索。首先，目前缺乏預測和預后生物標志物來篩選優勢人群，雖然PD-L1被認為是最有潛力的生物標志物，但CheckMate 017研究發現腫瘤中PD-L1的表達并不是療效的預后或預測因素。免疫調控是非常復雜的網絡，抑制其中一條免疫抑制通路可能會導致其他免疫抑制通路的激活，因此，其他的免疫通路分子能否作為免疫靶向治療的預測標志物仍需研究。其次，目前對于checkpoint分子的檢測仍無統一標準，未來需要確立標準檢測方法、判讀標準以及切點（cutoff）值等。再者，免疫靶向藥物對機體產生潛在的、獲益的免疫應答是動態過程，對外周血中checkpoint分子表達情況實現動態監測對于臨床治療或許有重要的指導意義。我們在今年的ASCO年會上也首次報告了SCLC患者外周血中CTLA4、PD-1和PD-L1的分布與臨床意義，并發現化療前后CD4+ CD25+CTLA4+細胞的比例發生了改變，提示其在預測療效中有潛在價值，雖然還需要擴大病例、驗證檢測方法的可重復性，明確其臨床價值和可行性，但也為以后的臨床研究提供了參考。
最后，對于肺癌患者，checkpoint抑制劑能否用于一線治療？一線治療時給藥時機如何選擇？能否與化療藥物或靶向藥物聯合應用？聯合用藥后毒性能否耐受？不同復發類型的患者接受免疫靶向治療是否有差異等問題仍不明朗。所以，未來探索免疫靶向治療的預測標志物從而篩選獲益人群、開展更多聯合治療模式的臨床研究對于肺癌的治療具有重要意義。
相關摘要原文如下
摘要7502
Pembrolizumab （MK-3475）治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC）：來自于KEYNOTE-028的初步安全性和有效性結果
基于鉑類化療后仍進展的SCLC患者治療選項有限。Pembrolizumab是一種設計用于阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2相互作用的抗PD-1單克隆抗體，并在多種晚期惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤活性，其中包括非小細胞肺癌。我們在PD-L1+SCLC患者中評估了Pembrolizumab的安全性和有效性。
KEYNOTE-028（ClinicalTrials.gov NCT02054806）是一項正在進行的Pembrolizumab治療PD-L1+晚期實體瘤的多人群Ib期研究。SCLC隊列的關鍵性適宜標準包括：證實、可測定疾病；PD-L1表達≥1%的腫瘤巢細胞或在中心實驗室中經IHC評估為間質PD-L1+帶；標準治療失敗；并且無自身免疫性疾病或間質性肺病。每兩周一次給予Pembrolizumab10mg/kg直至2年，或直至出現確定性進展或不可接受的毒性反應。主要終點為安全性、耐受性和應答；由研究者在前6個月每8周其后每12周利用RECISTv1.1評估一次。
結果為，在篩查的135例SCLC患者中，37例（27%）伴有PD-L1+腫瘤。17例患者從2014年3月至2015年1月之間納入（男性59%，中位年齡62歲，ECOG PS 1為59%）。1例患者被錯誤納入并且未接受Pembrolizumab治療。所有16例患者既往均接受鉑類和依托泊苷治療。9例（53%）患者出現藥物相關性AE（DRAE）；僅1例患者出現≥3級DRAE。未出現由于DRAE所致的治療相關性死亡或治療中斷。16例可評估患者中有4例（25%）出現部分應答。1例（7%）患者疾病穩定，使疾病控制率達到31%。6例（37%）患者以疾病進展作為其最佳應答，5例患者在分析時未接受評估。應答為持續性，治療16周一上的所有應答者均表現為應答繼續。該研究提示，在既往基于鉑類治療后仍進展的PD-L1+SCLC患者中，Pembrolizumab通常耐受性良好，并顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。KEYNOTE-028的SCLC人群仍在納入之中。臨床試驗信息：NCT02054806
摘要8009
PD-1抗體nivolumab（與多西他賽比較）治療既往接受過治療的晚期或轉移性NSCLC鱗癌患者的Ⅲ期研究——CheckMate 017
作者： David R. Spigel,Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville,TN
基于鉑類的雙藥治療失敗的晚期NSCLC鱗癌患者，治療選擇有限。該研究為一項隨機化、開放標簽的全球Ⅲ期試驗。該研究共納入272例治療既往接受過治療的晚期或轉移性NSCLC鱗癌患者，這些患者被隨機分配接受nivolumab 3mg/kg（Q2W，N=135）或多西他賽（D）75 mg/kg（Q3W，N=137）直至疾病進展，出現毒性或其他原因予以停藥。結果為，不依賴于PD-L1的表達水平，與D相比，nivolumab治療的OS更優（nivolumab對D：HR 0.59，P=0.00025），并且在在改善PFS方面也更好（HR0.62P=0.0004）。Nivolumab和D的客觀有效率（ORR）分別為20%和9%。Nivolumab可降低OS HR風險。安全性方面，Nivolumab的3/4級AE發生率也更低（nivolumab對D：7%對55%），并且無相關死亡事件（nivolumab對D:0對3）。臨床試驗信息：NCT01642004