【CSCO 2016】程穎教授談免疫治療在NSCLC中的機遇與挑戰
來源：吉林省腫瘤醫院 時間：2015-11-28 瀏覽： 次
免疫治療已成為晚期NSCLC二線治療新選擇
NSCLC的免疫治療始于2012年。CheckMate 017研究發現，程序性死亡分子-1（PD-1）抑制劑nivolumab較多西他賽，可延長經治晚期肺鱗癌患者總生存（OS）期（9.2個月對6.0個月，P＜0.001）。2015年3月，美國食品與藥物管理局（FDA）批準nivolumab作為二線藥物治療肺鱗癌，此舉為正處于尷尬境地、治療進展緩慢的肺鱗癌注入了一針“強心劑”。
隨后，Checkmate 057研究比較了nivolumab與多西他賽二線治療晚期非鱗NSCLC的療效，結果發現，nivolumab單藥治療同樣可以改善晚期非鱗NSCLC的OS期（12.2個月對9.4個月，P= 0.002）。基于此研究，nivolumab的適應證擴展到非鱗NSCLC。
同時，另一種PD-1抑制劑pembrolizumab經KEYNOTE 001研究和KEYNOTE 010研究證實適用于其他藥物治療后疾病進展、腫瘤表達程序性死亡受體-1（PD-L1 ）蛋白的晚期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌），并獲批用于治療，而22C3 pharmDx亦同時獲批用于檢測NSCLC患者的PD-L1表達。
今年9月1日，PD-L1單抗atezolizumab在與多西他賽的療效比較中顯示，對于鉑類藥物化療后疾病進展的局部晚期或轉移性NSCLC患者，atezolizumab可使患者的OS期顯著延長，為免疫療法二線治療NSCLC再添新證。
免疫治療作為NSCLC一線治療的探索
免疫療法單藥一線治療NSCLC，結果喜憂參半
靶向治療使驅動基因突變陽性的晚期NSCLC獲得無進展生存（PFS）和OS改善，但對于無明確驅動基因突變的NSCLC,一線含鉑雙藥化療的有效率僅為30%~40%，病情多在4~6個月后進展，中位生存期僅1年左右。對于這部分患者，免疫藥物可否作為一線治療“大展身手”？
PD-L1抑制劑MEDI4736單藥一線治療晚期NSCLC的Ⅰ期劑量爬坡試驗發現，對于PD-L1高表達的NSCLC患者，MEDI4736一線治療客觀緩解率（ORR）達29%；而即使是PD-L1低表達的患者，ORR也可達11%，且毒性易管理，免疫藥物一線治療NSCLC的可能初現端倪。2016年6月16日，KEYNOTE 024證實，與標準化療相比，pembrolizumab單藥一線治療晚期NSCLC可獲得PFS和OS改善，增了加免疫藥物一線治療NSCLC的希望。
然而，免疫治療并非屢戰屢勝，nivolumab單藥對比化療一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究CheckMate 026，近日因未能達到改善PFS的主要終點宣告失敗。究其原因，可能與研究并未精確篩選入組患者相關。
綜上所述，PD-1、PD-L1抑制劑單藥一線治療無明確驅動基因突變的晚期NSCLC，能否沖擊標準化療的一線地位，仍需要繼續探索。
免疫療法聯合化療，或為臨床一線治療新選擇
PD-1、PD-L1抑制劑聯合化療一線治療晚期NSCLC是否優于標準化療？KEYNOTE 21研究Ⅱ期結果顯示，免疫治療與標準化療聯合進一步提高了療效，在PFS和ORR上甚至可以與靶向治療媲美，但尚需Ⅲ期研究證實。
KEYNOTE 189和KEYNOTE 407是兩項正在進行的Ⅲ期研究，分別評價pembrolizumab聯合培美曲塞/鉑類一線治療肺腺癌及pembrolizumab聯合紫杉醇/鉑類一線治療肺鱗癌的療效。這兩項研究的最終結果，將為免疫治療聯合標準化療作為晚期NSCLC一線治療提供新的證據。
免疫療法“強強聯合”，效果如何尚未可知
PD-1/PD-L1和細胞毒性T細胞相關抗原-4（CTLA-4）分別在T細胞活化的不同階段發揮抑制作用。這兩條針對不同途徑的抑制劑“強強聯合”能否進一步提高晚期NSCLC一線治療的療效？Checkmate 012研究是nivolumab聯和ipilimumab一線治療晚期NSCLC的Ⅰ期研究，其于2015年世界肺癌大會（WCLC）上首次報告了研究結果。結果顯示，nivolumab與ipilimumab的4種聯合方案的ORR分別為13%、25%、39%及31%；其中，腫瘤PD-L1表達≥1%的患者中，四組的ORR分別為8%、24%、48%和48%。2016年美國腫瘤學會（ASCO）年會上，研究者對研究結果進行了更新，結果顯示患者的PD-L1表達與ORR相關，但是ORR的改善能否帶來PFS和OS的獲益，還有待正在進行的CheckMate 227研究的Ⅲ期臨床研究回答這一問題。
NSCLC免疫治療面臨的挑戰及對未來的展望
盡管免疫治療在NSCLC中取得了不俗的成績，但也面臨諸多挑戰。目前，免疫治療在NSCLC中的有效率為20%~30%，有待突破。尋找敏感、特異的標志物，篩選免疫靶向治療無獲益的患者避免不必要的治療；篩選能短期獲益的患者，探索延長獲益時間的策略；篩選長期獲益的患者接受免疫靶向治療，實現精準的免疫靶向治療，均為亟待實現的目標。
腫瘤組織PD-L1的表達是目前研究最多的免疫靶向治療療效預測的標志物，但臨床研究中PD-L1陽性和陰性患者均有從免疫靶向治療中獲益的情況，其中的原因仍在探索。另外，目前PD-L1檢測缺少標準化的檢測平臺、選擇的抗體多種多樣，確定PD-L1陽性的cutoff值也不一致，這些因素都可能影響PD-L1作為標志物判斷免疫靶向治療的療效。
CheckMate 012研究亞組分析中發現，EGFR、KRAS野生型患者從免疫靶向聯合化療中獲益更多，原因何在？抗腫瘤免疫是動態調節的過程，評價免疫治療療效的標志物是否也應動態監測？腫瘤浸潤淋巴細胞的情況能否真實反應抗腫瘤免疫狀態？免疫治療的療效是否也能像靶向藥物一樣通過突變基因的檢測“一錘定音”？腫瘤是一個復雜的有機體，包括腫瘤細胞和腫瘤賴以存在的微環境，將針對腫瘤細胞的化療、放療、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的藥物與針對腫瘤微環境的藥物聯合是否為更理想的策略？聯合治療的劑量如何選擇，哪種聯合模式最好，如何避免聯合治療毒性增加？這些問題全都懸而未決。另外，在肺癌治療的過程中，免疫治療是應該在初始治療時介入、還是在腫瘤得到控制的維持治療時介入、亦或是疾病再次進展時介入的治療時機問題，也有待進一步研究。
免疫治療已成為抗腫瘤治療的領跑者，但是目前我們只窺見其“冰山的一角”，免疫治療戰勝腫瘤的夢想照進現實還有漫長的路要走。