程穎教授專訪丨CAPSTONE-1研究重磅發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》，彰顯中國(guó)學(xué)者在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域成績(jī)
來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 時(shí)間：2022-05-14 瀏覽： 次
5月14日，阿得貝利單抗一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的CAPSTONE-1研究重磅發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology）雜志。
阿得貝利單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗PD-L1 IgG4單克隆抗體，可特異性結(jié)合PD-L1分子，阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。
由吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授牽頭發(fā)起，全國(guó)47家醫(yī)院參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期研究——CAPSTONE-1研究，評(píng)估了阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。此次在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》發(fā)表的結(jié)果顯示，相較于化療對(duì)照組，阿得貝利單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者的總生存期（15.3個(gè)月對(duì)比12.8個(gè)月），且安全性良好。這一出色數(shù)據(jù)充分展現(xiàn)了中國(guó)學(xué)者和中國(guó)創(chuàng)新藥的風(fēng)采。
為此，本報(bào)特邀程穎教授接受專訪，深度解讀CAPSTONE-1研究的亮點(diǎn)所在，以及其對(duì)于中國(guó)小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐的影響。
專家簡(jiǎn)介
程穎 教授
一級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，
博士后工作站導(dǎo)師，享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼，
衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家
吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書(shū)記
吉林省癌癥中心主任
吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤
臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO) 副理事長(zhǎng)
CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員
CSCO臨床研究專家委員會(huì)候任主任委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)候任主任委員
CSCO非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會(huì)副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌專委會(huì)副主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)副主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌培訓(xùn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員
全國(guó)醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會(huì)副主任委員
國(guó)家衛(wèi)健委常見(jiàn)腫瘤規(guī)范化診療專家組成員
吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)主任委員
吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員
擔(dān)任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委
論壇報(bào)：阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的CAPSTONE-1研究在剛剛結(jié)束的2022年AACR大會(huì)上口頭報(bào)告了主要研究結(jié)果，僅僅相隔1個(gè)月時(shí)間該研究成果就全文在線發(fā)表于Lancet Oncology雜志，請(qǐng)您談?wù)劊撗芯砍晒泻瘟咙c(diǎn)和意義使其得到國(guó)際學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可？
程穎教授：CAPSTONE-1研究是首個(gè)我國(guó)自主研發(fā)的PD-L1抑制劑阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌獲得生存期顯著改善的隨機(jī)對(duì)照III期研究，亮點(diǎn)頗多。
首先，該研究是首個(gè)針對(duì)中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者免疫一線治療的III期研究，也是目前已公布結(jié)果的、樣本量最大的中國(guó)小細(xì)胞肺癌免疫治療數(shù)據(jù)，療效和安全性數(shù)據(jù)源自中國(guó)患者。目前，國(guó)際上有兩項(xiàng)PD-L1單抗一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌III期臨床研究取得成功（IMpower133、CASPIAN），一項(xiàng)PD-1單抗III期研究失敗（KEYNOTE-604），阿得貝利單抗一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌研究結(jié)果的公布，進(jìn)一步增強(qiáng)了人們對(duì)于PD-L1抑制劑在小細(xì)胞肺癌治療中價(jià)值的認(rèn)可和信心，也體現(xiàn)了中國(guó)研究者對(duì)小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)。
其次，研究藥物阿得貝利單抗是我國(guó)民族藥企恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化PD-L1單克隆抗體，與已在小細(xì)胞肺癌獲得適應(yīng)癥的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗相比具有不同的抗體結(jié)合表位，而且阿得貝利單抗在親和力、受體占有率方面也具有優(yōu)勢(shì)。
再者，研究結(jié)果尤為亮眼，CAPSTONE-1研究結(jié)果不僅證實(shí)阿得貝利單抗聯(lián)合化療可使廣泛期小細(xì)胞肺癌患者有顯著的OS獲益，其中位OS更是達(dá)到了15.3個(gè)月，與安慰劑聯(lián)合化療相比延長(zhǎng)2.5個(gè)月，可以降低28%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這也刷新了免疫藥物一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的總生存紀(jì)錄。此外，阿得貝利單抗組在PFS，ORR，DOR方面也獲得了優(yōu)異的結(jié)果，同時(shí)具有良好的安全性。
CAPSTONE-1研究是PD-L1抑制劑聯(lián)合化療在中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌人群中療效的有力印證，該研究得到了國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注和認(rèn)可，在4月13日AACR會(huì)議上進(jìn)行了口頭報(bào)告前，4月8日已被國(guó)際腫瘤領(lǐng)域頂級(jí)雜志Lancet Oncology接收，僅相隔1個(gè)月時(shí)間即全文在線發(fā)表，不僅進(jìn)一步彰顯了中國(guó)研究者、民族藥企的研究實(shí)力，也側(cè)面反映出國(guó)外同行專家對(duì)中國(guó)原創(chuàng)研究科學(xué)性和在小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域所做出貢獻(xiàn)的認(rèn)可。
論壇報(bào)：廣泛期小細(xì)胞肺癌一線免疫治療領(lǐng)域，已經(jīng)有IMpower133和CASPIAN研究相繼取得了陽(yáng)性結(jié)果，請(qǐng)您談?wù)凜APSTONE-1研究與IMpower133和CASPIAN研究的異同，以及對(duì)于中國(guó)小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義。
程穎教授：CAPSTONE-1研究和IMpower133、CASPIAN研究都是PD-L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照III期研究。與IMpower133相似，CAPSTONE-1研究為隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，而CASPIAN研究是開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)中研究者和患者是非盲狀態(tài)，申辦方是盲態(tài)，且為三組設(shè)計(jì)。
研究終點(diǎn)方面，CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究都以O(shè)S為主要研究終點(diǎn)，IMpower133研究中OS和PFS為共同主要終點(diǎn)。
在分層因素方面，CAPSTONE-1研究采用腦轉(zhuǎn)移（有 vs 無(wú)）、肝轉(zhuǎn)移（有 vs 無(wú)）、LDH水平（正常vs升高）進(jìn)行分層，IMpower133研究的分層因素包括性別、ECOG PS評(píng)分和是否存在腦轉(zhuǎn)移，而CASPIAN研究則以化療方案順鉑還是卡鉑進(jìn)行分層。
對(duì)于化療方案的規(guī)定，CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究為4-6個(gè)周期，而IMpower133則規(guī)定為4周期。另外與IMpower133和CASPIAN研究不同的是，CAPSTONE-1研究阿得貝利單抗鞏固治療最多2年，對(duì)小細(xì)胞肺癌免疫治療最佳治療時(shí)限進(jìn)行了初步的探討。
CAPSTONE-1研究的成功進(jìn)一步增強(qiáng)了人們對(duì)免疫一線治療的信心，也打破了中國(guó)小細(xì)胞肺癌免疫治療被國(guó)外藥物壟斷的窘境，讓中國(guó)小細(xì)胞肺癌患者擁有了更多的治療選擇。阿得貝利單抗作為民族原研創(chuàng)新藥物，待其日后上市無(wú)論是在性價(jià)比、可及性還是未來(lái)醫(yī)保政策方面都較國(guó)外藥物有更大優(yōu)勢(shì)。
同時(shí)，我們正在進(jìn)行該藥物在局限期小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合PARP抑制劑等方面的探索，CAPSTONE-1研究的成功也為這些在研的研究注入了一劑強(qiáng)心劑，也將引領(lǐng)更多的民族原研免疫藥物治療在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域開(kāi)展研究，未來(lái)給中國(guó)小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)更多、更好、更經(jīng)濟(jì)的治療選擇。
論壇報(bào)：CAPSTONE-1研究：阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，中位OS達(dá)15.3個(gè)月（vs 化療 12.8個(gè)月，HR 0.72 p＝0.0017），2年生存率達(dá)31.3%（vs化療 17.2%），請(qǐng)您談?wù)劊撗芯磕軌蛉〉萌绱俗吭娇偵嫫诮Y(jié)果的原因是什么？這一生存數(shù)據(jù)對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者有何臨床意義？
程穎教授：廣泛期小細(xì)胞肺癌作為難治的、高侵襲性的肺癌亞型，中位生存時(shí)間在過(guò)去的30余年間一直徘徊在8-10個(gè)月之間，直到IMpower133研究阿替利珠單抗聯(lián)合化療才讓OS超過(guò)了一年的大關(guān)，隨后CASPIAN研究度伐利尤單抗聯(lián)合化療刷新小細(xì)胞肺癌OS的紀(jì)錄達(dá)到13.0個(gè)月。
CAPSTONE-1研究使廣泛期小細(xì)胞肺癌的OS再次攀高達(dá)到15.3個(gè)月，而且大約有1/3的患者生存可以超過(guò)2年，較CASPIAN研究的2年OS率提高近10個(gè)百分點(diǎn)，這一卓越的結(jié)果證實(shí)，與國(guó)際PD-L1抑制劑具有不同的抗體結(jié)合表位的、我國(guó)自主研發(fā)的PD-L1抑制劑阿得貝利單抗在廣泛期小細(xì)胞肺癌具有不凡的療效。
另外CAPSTONE-1研究中阿得貝利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組分別有61.3%和73.7%的患者接受后續(xù)的抗腫瘤治療，與IMpower133和CASPIAN研究相比接受后續(xù)抗腫瘤治療的比例更高，可能是CAPSTONE-1研究阿得貝利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組的OS較其他研究更長(zhǎng)的原因。
同時(shí)，盡管阿得貝利單抗聯(lián)合化療組相較安慰劑聯(lián)合化療組接受后續(xù)治療的比例更低，但依然觀察到了一線聯(lián)合治療組更顯著的生存獲益，進(jìn)一步支持阿得貝利單抗一線治療為廣泛期小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)的臨床獲益。
論壇報(bào)：CAPSTONE-1研究：阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，中位PFS達(dá)5.8個(gè)月，相較于化療組顯著降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%（ HR 0.67 p＜0.0001），1年P(guān)FS率達(dá)19.7%（vs化療 5.9%），請(qǐng)您談?wù)劊瑹o(wú)進(jìn)展生存期的改善對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者有何臨床意義？
程穎教授：小細(xì)胞肺癌一線治療進(jìn)展后二線治療選擇非常有限，而且二線治療中鉑類(lèi)敏感患者的ORR在30-40%，鉑類(lèi)耐藥患者的ORR僅在15%左右，因此提高廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的PFS，延緩疾病進(jìn)展至關(guān)重要。
雖然幾項(xiàng)研究證實(shí)PD-L1抑制劑聯(lián)合化療能夠改善廣泛期小細(xì)胞肺癌的OS，但對(duì)PFS沒(méi)有獲得一致的結(jié)果。IMpower133研究中阿替利珠單抗聯(lián)合化療和安慰劑聯(lián)合化療的PFS分別為5.2個(gè)月和4.3個(gè)月，降低23%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，提示阿替利珠單抗可以改善PFS，而CASPIAN研究度伐利尤單抗聯(lián)合化療和化療中的PFS分別為5.1和5.4個(gè)月，并沒(méi)有帶來(lái)PFS的獲益。
CAPSTONE-1研究中阿得貝利單抗聯(lián)合化療相較化療組可以顯著的延長(zhǎng)PFS，中位PFS達(dá)到5.8個(gè)月，可以顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%，而且1年的PFS率是對(duì)照組的3倍多，證實(shí)廣泛期小細(xì)胞肺癌中免疫聯(lián)合化療PFS的獲益可以轉(zhuǎn)化為OS的獲益。同時(shí)，CAPSTONE-1研究中，阿得貝利單抗組PFS曲線在2年后表現(xiàn)的非常平穩(wěn)，不僅體現(xiàn)了阿得貝利單抗一線治療的長(zhǎng)期拖尾效應(yīng)，同時(shí)也在一定程度上印證了試驗(yàn)設(shè)計(jì)中阿得貝利單抗鞏固治療最長(zhǎng)2年的停藥策略。
論壇報(bào)：請(qǐng)您介紹下，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的安全性數(shù)據(jù)。
程穎教授：安全性是評(píng)價(jià)一種治療方案是否具有良好應(yīng)用前景的重要考量因素。在全部治療相關(guān)AE和≥3級(jí)治療相關(guān)的AE方面，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組發(fā)生率相似的，常見(jiàn)的≥3級(jí)AE主要為血液學(xué)毒性，與IMpower133和CASPIAN研究也是相似的。在免疫相關(guān)的毒性方面，阿得貝利單抗irAE發(fā)生率介于阿替利珠單抗和度伐利尤單抗之間，阿得貝利單抗1-2級(jí)常見(jiàn)irAEs包括：甲狀腺功能降低：21 例(9%)；肝功能異常：17例 (7%)，皮膚反應(yīng)：12例 (5.2%)；甲狀腺功能亢進(jìn)：9 例(3.9%)；肺炎：5 例(2.2%)，3種藥物常見(jiàn)的irAEs也是相似的。
論壇報(bào)：CAPSTONE-1研究亞組分析顯示，PD-L1表達(dá)與阿得貝利單抗聯(lián)合化療療效無(wú)相關(guān)性，請(qǐng)您談?wù)勗摻Y(jié)果的臨床意義，以及未來(lái)可能開(kāi)展的一些生物標(biāo)志物的探索方向。
程穎教授：免疫治療雖然改善了廣泛期小細(xì)胞肺癌的生存，但是目前生存的獲益仍然有待進(jìn)一步提升，而明確能夠從免疫一線治療中獲益的人群是關(guān)鍵。
PD-L1表達(dá)作為免疫治療常用的標(biāo)志物，在非小細(xì)胞肺癌中證實(shí)能夠預(yù)測(cè)免疫治療的療效，但在小細(xì)胞肺癌中無(wú)論是IMpower133和CASPIAN研究，還是CAPSTONE-1研究，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)與小細(xì)胞肺癌免疫治療的療效沒(méi)有顯著的相關(guān)性，提示小細(xì)胞肺癌免疫治療獲益人群的探索既要從以往免疫治療標(biāo)志物中尋找，也需要針對(duì)小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)另辟蹊徑。
最近研究發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的差異可以分為不同亞型，其中不表達(dá)ASCL1、NEUROD1，POU2F3 3種轉(zhuǎn)錄因子的炎癥型小細(xì)胞肺癌（I亞型）高表達(dá)免疫相關(guān)基因，有更多的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，基于IMpower133的回顧性分析中也看到I亞型患者從免疫聯(lián)合化療中獲益更顯著，而I亞型接受化療與其他亞型沒(méi)有顯著差異，提示I亞型可能是小細(xì)胞肺癌免疫治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，這一發(fā)現(xiàn)在CASPIAN研究小部分?jǐn)?shù)據(jù)的回顧性研究分析中也獲得了證實(shí)，提示I亞型作為小細(xì)胞肺癌免疫治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物值得在大樣本的前瞻性研究中探索。
ctDNA取材方便，可以動(dòng)態(tài)反應(yīng)腫瘤的變化，已經(jīng)成為預(yù)測(cè)療效的潛在標(biāo)志物，最近度伐利尤單抗聯(lián)合tremelimumab治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的小樣本II期研究探索了ctDNA與免疫治療療效的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，基線低水平ctDNA的患者更有可能獲得PR或SD，OS更長(zhǎng)，治療后ctDNA下降的患者有更長(zhǎng)的OS，提示ctDNA可以作為評(píng)估廣泛期小細(xì)胞肺癌患者治療應(yīng)答的替代標(biāo)志物，值得進(jìn)一步探索。
此外，免疫治療涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，多種成分，錯(cuò)綜復(fù)雜，也需要綜合評(píng)估多項(xiàng)指標(biāo)才能更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)小細(xì)胞肺癌免疫治療的療效。
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