2022AACR中國(guó)強(qiáng)音丨程穎教授口頭報(bào)告首個(gè)針對(duì)中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一線免疫聯(lián)合化療III期研究重大成果
來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤 時(shí)間：2022-04-13 瀏覽： 次
北京時(shí)間4月13日凌晨，中國(guó)原研PD-L1抑制劑阿得貝利單抗重磅亮相2022年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（2022 AACR）。阿得貝利單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗PD-L1 IgG4單克隆抗體，可特異性結(jié)合PD-L1分子，阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1/ PD-L1通路，重新激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。
阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期研究——CAPSTONE-1研究是由吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授作為共同主要研究者牽頭發(fā)起，全國(guó)47家醫(yī)院參與的多中心研究，本次AACR大會(huì)由吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授作為主要研究者做口頭報(bào)告。公布的數(shù)據(jù)顯示，相較于化療對(duì)照組，阿得貝利單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者的總生存期（15.3個(gè)月對(duì)比12.8個(gè)月），這一出色數(shù)據(jù)充分展現(xiàn)了中國(guó)學(xué)者和中國(guó)創(chuàng)新藥的風(fēng)采。
程穎教授口頭報(bào)告現(xiàn)場(chǎng)
為此，本報(bào)特邀程穎教授接受專訪，介紹CAPSTONE-1研究開(kāi)展背景和設(shè)計(jì)初衷，解讀研究數(shù)據(jù)及其對(duì)臨床實(shí)踐的啟發(fā)，并就SCLC的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)作精彩展望。
專家簡(jiǎn)介
程穎 教授
一級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師
享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家
吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書(shū)記
吉林省癌癥中心主任
吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO) 副理事長(zhǎng)
CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員
CSCO臨床研究專家委員會(huì)候任主任委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)候任主任委員
CSCO非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會(huì)副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌專委會(huì)副主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)副主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌培訓(xùn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員
全國(guó)醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會(huì)副主任委員
國(guó)家衛(wèi)健委常見(jiàn)腫瘤規(guī)范化診療專家組成員
吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)主任委員
吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員
擔(dān)任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委
論壇報(bào)：本次AACR大會(huì)上，您向全球?qū)W者口頭報(bào)告了CAPSTONE-1研究的最新結(jié)果。請(qǐng)您介紹下本項(xiàng)研究當(dāng)初的開(kāi)展背景及設(shè)計(jì)初衷是怎樣的？
程穎教授：2018年IMpower 133研究證實(shí)了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療能夠改善廣泛期小細(xì)胞肺癌的生存，開(kāi)啟了小細(xì)胞肺癌免疫治療之旅。雖然阿替利珠單抗在廣泛期小細(xì)胞肺癌中旗開(kāi)得勝，獲得了2個(gè)月的OS延長(zhǎng)，但PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療中并沒(méi)有證實(shí)OS的獲益，讓廣泛期小細(xì)胞肺癌的免疫治療再起爭(zhēng)議。
客觀講，大家對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在小細(xì)胞肺癌治療中的價(jià)值還需要進(jìn)一步增強(qiáng)信心；同時(shí)，已公布結(jié)果的國(guó)際多中心研究納入的中國(guó)患者有限，小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域缺乏大規(guī)模中國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)。當(dāng)時(shí)有勇氣將免疫治療投注在廣泛期小細(xì)胞肺癌的免疫治療藥物并不多。中國(guó)自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出與國(guó)際同類藥物相當(dāng)?shù)寞熜В屛覀儗?duì)自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑充滿信心，而且依靠?jī)r(jià)格優(yōu)勢(shì)，可以快速進(jìn)入醫(yī)保，在中國(guó)更具有可及性。
為了證實(shí)免疫治療在廣泛期小細(xì)胞肺癌的價(jià)值，我們開(kāi)展了一系列中國(guó)自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑在該領(lǐng)域的III期研究。阿得貝利單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-L1抑制劑，其與阿替利珠單抗和度伐利尤單抗具有不同的表位，臨床前研究發(fā)現(xiàn)阿得貝利單抗有非常強(qiáng)的親和力和較高的受體占有率，是一個(gè)非常有前景的PD-L1抑制劑。
作為IMpower133研究中國(guó)PI，我們?cè)谇捌诘膰?guó)際研究中已經(jīng)積累了經(jīng)驗(yàn)，看到免疫治療改變廣泛期小細(xì)胞肺癌治療格局的希望，我們也期待新的治療能夠惠及中國(guó)小細(xì)胞肺癌患者。因此，我們開(kāi)展了恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的阿得貝利單抗聯(lián)合EC方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的多中心、隨機(jī)對(duì)照III期研究—CAPSTONE-1研究。這也是首項(xiàng)中國(guó)自主研發(fā)的PD-L1抑制劑在廣泛期小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域開(kāi)展的研究。
論壇報(bào)：本次大會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌總生存期長(zhǎng)達(dá)15.3月，兩年生存率達(dá)31.3%。請(qǐng)您詳細(xì)介紹下本次公布的研究結(jié)果。并請(qǐng)談?wù)劊@一研究結(jié)果對(duì)中國(guó)小細(xì)胞肺癌患者的臨床意義。
程穎教授：CAPSTONE-1（2018.12.6-2020.9.4）研究納入了中國(guó)47家醫(yī)院的462例患者，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組230例患者，安慰劑聯(lián)合化療組232例患者，主要終點(diǎn)為總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），12個(gè)月、24個(gè)月的OS率，6個(gè)月、12個(gè)月的PFS率，客觀緩解率（ORR），緩解持續(xù)時(shí)間（DoR），疾病控制率（DCR）和安全性。
經(jīng)過(guò)中位13.5個(gè)月的隨訪，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組中位OS分別為15.3個(gè)月和12.8個(gè)月 (HR：0.72，95%CI：0.58-0.90，P=0.0017），12個(gè)月和24個(gè)月的OS率分別為：62.9% vs 52.0% 和31.3% vs 17.2%，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組有顯著的生存獲益，在事先定義的亞組也獲得與總體人群基本一致的結(jié)果。
OS結(jié)果
獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)BICR評(píng)估的PFS，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組分別為5.8個(gè)月和5.6個(gè)月（HR: 0.67, 95%CI:0.54-0.83，P<0.0001)，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為：49.4% vs 37.3% 和19.7% vs 5.9%，研究者評(píng)估的PFS與BICR的結(jié)果是相似的，在事先定義的亞組同樣也有PFS獲益。在ORR方面兩組分別為70.4%和65.9%，DoR分別為5.6個(gè)月和4.6個(gè)月，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組同樣具有優(yōu)勢(shì)。
PFS結(jié)果
在安全性方面，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組治療相關(guān)的AEs (TRAEs)和3級(jí)以上的TRAEs發(fā)生率是相似的，免疫相關(guān)的AEs發(fā)生率兩組分別為27.8%和17.2%，最常見(jiàn)的是甲狀腺功能降低和肝功能異常。
CAPSTONE-1研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，阿得貝利單抗聯(lián)合EC方案可以顯著延長(zhǎng)中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌的總生存，在PFS、ORR、DoR方面也有優(yōu)勢(shì)。這是首個(gè)針對(duì)中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌免疫一線治療的III期研究，該研究將助推中國(guó)自主研發(fā)的PD-L1抑制劑阿得貝利單抗上市，讓免疫治療在中國(guó)小細(xì)胞肺癌落地，中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌有更多、更有效的治療選擇。這項(xiàng)研究也獲得了國(guó)際的認(rèn)可，在今年的AACR會(huì)議上作為口頭報(bào)告，與國(guó)際研究者分享，這是中國(guó)原研藥物和中國(guó)研究者對(duì)小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的又一重要貢獻(xiàn)。
論壇報(bào)：基于CAPSTONE-1研究的出色結(jié)果，目前，阿得貝利單抗用于局限期小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究也已經(jīng)正在進(jìn)行當(dāng)中。請(qǐng)您簡(jiǎn)要介紹本研究，其研究設(shè)計(jì)有哪些特點(diǎn)？
程穎教授：從CAPSTONE-1研究中，我們看到阿得貝利單抗治療小細(xì)胞肺癌具有良好的療效和安全性。我們也希望免疫治療從廣泛期小細(xì)胞肺癌前移到局限期小細(xì)胞肺癌，成為改善局限期小細(xì)胞肺癌預(yù)后的利器。當(dāng)時(shí)在局限期小細(xì)胞肺癌開(kāi)展的免疫治療研究并不多，而且多數(shù)研究采取相對(duì)保守的在誘導(dǎo)放化療后進(jìn)行免疫鞏固治療的策略，比如ADRIATIC研究和ML41257研究。我們考慮在誘導(dǎo)治療開(kāi)始就介入免疫治療，可能會(huì)發(fā)揮更顯著的協(xié)同作用，因此在局限期小細(xì)胞肺癌的研究設(shè)計(jì)上采用了更加大膽的策略，在局限期小細(xì)胞肺癌誘導(dǎo)治療開(kāi)始就引入免疫治療，這種設(shè)計(jì)在當(dāng)時(shí)只有一些小樣本的II期研究在嘗試，并沒(méi)有相似的III期研究開(kāi)展。
小細(xì)胞肺癌患者中吸煙比例非常高，肺功能差，以往胸部放療發(fā)生放射性肺炎的比例較高，免疫治療有導(dǎo)致發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。在局限期小細(xì)胞肺癌中，胸部放療與免疫治療聯(lián)合是否會(huì)進(jìn)一步增加肺炎的發(fā)生是我們比較顧慮的問(wèn)題。為了減少放射性肺炎的發(fā)生，要求放療技術(shù)、靶區(qū)勾畫(huà)、擺位必須精準(zhǔn)。在局限期小細(xì)胞肺癌免疫治療的研究設(shè)計(jì)時(shí)，為了將肺炎的發(fā)生降到最低，保證放療方案精準(zhǔn)實(shí)施，我們也對(duì)放療提出了更高的要求。對(duì)放療實(shí)施方案進(jìn)行了多次修訂，制定了放療手冊(cè)與放療質(zhì)控手冊(cè)，規(guī)定患者進(jìn)行胸部放療時(shí)靶區(qū)勾畫(huà)要嚴(yán)格按照放療手冊(cè)進(jìn)行；部分患者比如存在肺不張的患者需要結(jié)合PET-CT進(jìn)行生物靶區(qū)勾畫(huà)，以減少正常肺組織的照射；研究中心指定高年資優(yōu)秀物理師進(jìn)行放療計(jì)劃的制定并進(jìn)行優(yōu)化；并且每個(gè)中心有固定的技術(shù)人員實(shí)施放療；此外，對(duì)放療設(shè)備也進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，盡可能使得胸部放療的每個(gè)環(huán)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)化、精細(xì)化。
為進(jìn)一步確保研究的安全性，我們?cè)谘芯吭O(shè)計(jì)上采用了兩階段設(shè)計(jì)，第一階段為安全性導(dǎo)入期，先納入部分患者，由安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（SMC）對(duì)第一階段受試者在安全性觀察期內(nèi)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與討論，以此決定第二階段研究的開(kāi)展。這項(xiàng)研究在第一階段共入組28例，通過(guò)SMC的評(píng)估，認(rèn)為這種在誘導(dǎo)治療開(kāi)始免疫治療就介入的模式是安全可行的，免疫治療聯(lián)合胸部放療并沒(méi)有增加額外的毒性。目前，本研究第一階段導(dǎo)入期已經(jīng)完成，第二階段III期隨機(jī)對(duì)照研究部分正在進(jìn)行中，計(jì)劃入組486例患者，目前已經(jīng)入組90例患者。期待這項(xiàng)研究也能獲得成功，為局限期小細(xì)胞肺癌帶來(lái)新的治療選擇。
論壇報(bào)：您作為CSCO小細(xì)胞肺癌專委會(huì)的主任委員，請(qǐng)您談?wù)?，在免疫治療、靶向治療等?chuàng)新藥物不斷進(jìn)展的現(xiàn)狀下，我國(guó)小細(xì)胞肺癌治療未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)是怎樣的？您對(duì)于民族藥企在這一領(lǐng)域的探索有何期待？
程穎教授：小細(xì)胞肺癌作為惡性程度高，進(jìn)展迅速，缺少有效治療的一種頑疾，明確分子機(jī)制和發(fā)現(xiàn)新的、更有效的治療一直亟待解決的問(wèn)題。免疫治療在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的突破和根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)差異的分子分型的發(fā)現(xiàn)讓研究者探索小細(xì)胞肺癌的熱情不斷高漲。在中國(guó)也有一批研究者在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域進(jìn)行探索，從安羅替尼在小細(xì)胞肺癌后線治療實(shí)現(xiàn)突破，首先建立小細(xì)胞肺癌三線及后線治療標(biāo)準(zhǔn)，到現(xiàn)在我們自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療獲得成功。中國(guó)的民族企業(yè)和研究者為小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)步做著孜孜不倦的努力。在一線治療領(lǐng)域我們還有創(chuàng)新性設(shè)計(jì)的、在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼和PD-L1抑制劑的四藥聯(lián)合治療模式，目前這項(xiàng)研究也已經(jīng)入組完成，期待這種治療模式能夠在廣泛期小細(xì)胞肺癌實(shí)現(xiàn)新的突破。
復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的治療也是我們關(guān)注的重點(diǎn)，新型的化療藥物魯比卡丁，伊立替康脂質(zhì)體，靶向藥物PARP抑制劑，ATR抑制劑，aura激酶抑制劑，以及免疫聯(lián)合化療，免疫聯(lián)合抗血管藥，抗血管藥物聯(lián)合PARP抑制劑多種治療模式都在進(jìn)行探索，希望能夠解決復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌治療的困境。
在支持治療領(lǐng)域的探索也填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)的空白。曲拉西利作為骨髓保護(hù)劑，選擇了小細(xì)胞肺癌作為在中國(guó)的首個(gè)適應(yīng)癥，目前注冊(cè)研究已經(jīng)完成，未來(lái)中國(guó)小細(xì)胞肺癌開(kāi)展化療，免疫聯(lián)合化療可以不必為骨髓毒性而擔(dān)憂。
我們不僅專注于小細(xì)胞肺癌臨床研究，小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化研究和基礎(chǔ)研究也在與國(guó)際接軌。針對(duì)小細(xì)胞肺癌分子分型、耐藥機(jī)制、免疫治療獲益人群的研究都是目前研究的熱點(diǎn)，我們正在探索小細(xì)胞肺癌分子分型指導(dǎo)的個(gè)體化治療選擇，不同分子分型的免疫表型特征，希望從機(jī)制和分子角度去理解小細(xì)胞肺癌，讓小細(xì)胞肺癌向精準(zhǔn)治療邁進(jìn)。