程穎教授：中國肺鱗癌患者福音！KEYNOTE-407中國人群數(shù)據(jù)閃耀WCLC，K藥聯(lián)合化療顯著延長生存
來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道 時間：2021-09-15 瀏覽： 次
KEYNOTE-407中國擴展研究最終分析公布，進(jìn)一步支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌患者一線治療方案。
2021年世界肺癌大會（WCLC）于9月8日-14日以線上虛擬會議形式召開，作為肺癌領(lǐng)域最具影響力的會議之一，會上公布了大量肺癌相關(guān)的最新學(xué)術(shù)前沿成果。當(dāng)?shù)貢r間9月8日，吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授報告了帕博利珠單抗加化療治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的KEYNOTE-407中國擴展研究最終分析結(jié)果（摘要號：P17.01）。對此，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道有幸邀請到程穎教授對該研究結(jié)果以及肺鱗癌的治療現(xiàn)狀和未來探索方向進(jìn)行了深入解讀。
研究題目
WCLC公布KEYNOTE-407中國擴展研究最終分析：帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺鱗癌，OS達(dá)30.1個月！
KEYNOTE-407研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，比較帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+卡鉑方案一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的有效性和安全性，主要研究終點是總生存（OS）和無進(jìn)展生存（PFS），次要研究終點是客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和安全性，探索性終點包括第二次無進(jìn)展生存（PFS2）等指標(biāo)。
①KEYNOTE-407全球隊列
KEYNOTE-407全球隊列在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議進(jìn)行了中期分析，首次報道了PFS和OS數(shù)據(jù)，中位隨訪時間為7.8個月，結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著改善了患者的PFS和OS。該結(jié)果于2018年9月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，2018年10月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺鱗癌的適應(yīng)證。
在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）會議報道了最終分析結(jié)果，中位隨訪時間為14.3個月，結(jié)果顯示，PFS（8.0個月vs 5.1個月，HR 0.57）和OS（17.1個月vs 11.6個月，HR 0.71）持續(xù)獲益，并首次報道了PFS2結(jié)果，兩組的PFS2分別為13.9個月和9.1個月，說明即使研究允許化療組進(jìn)展后交叉給予帕博利珠單抗治療，一線帕博利珠單抗聯(lián)合化療仍具有更長的PFS2，研究結(jié)果支持一線使用免疫治療。
在今年歐洲肺癌大會（ELCC）上，KEYNOTE-407研究公布了3年隨訪數(shù)據(jù)，中位隨訪時間為40.1個月，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組3年OS率分別為29.7%和18.2%，免疫聯(lián)合化療初步顯示了長期生存獲益。
②KEYNOTE-407中國擴展研究
在KEYNOTE-407研究全球隊列中，僅納入了少量的中國患者（n=15），為了在中國獲批適應(yīng)證，在中國人群中進(jìn)行了擴展隊列研究。在2019年11月23日ESMO Asia會議，程穎教授代表中國13家研究中心報道了中國人群的數(shù)據(jù)，共入組125例患者，其中包括全球隊列中15例患者和中國擴展隊列110例患者。中位隨訪時間為10.4個月，兩組達(dá)到OS的事件數(shù)分別為24.6%和46.7%，PFS的事件數(shù)分別為63.1%和90.0%。結(jié)果顯示，中國人群與全球人群數(shù)據(jù)對比，OS和PFS結(jié)果整體上與全球數(shù)據(jù)基本保持一致。在降低疾病的死亡風(fēng)險方面，中國擴展隊列研究和全球隊列研究OS的HR值分別為0.44和0.71，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在中國人群有更好的總生存獲益趨勢。
基于這樣的研究結(jié)果，在KEYNOTE-407中國擴展研究結(jié)果公布2天后國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）就批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的適應(yīng)證，開啟中國肺鱗癌免疫一線治療新時代。
今年世界肺癌大會（WCLC）上，KEYNOTE-407中國擴展研究報道了方案規(guī)定的最終分析結(jié)果。中位隨訪時間為28.1個月，安慰劑組后續(xù)有65%的患者接受了免疫治療，免疫聯(lián)合治療組仍顯示了具有持續(xù)的OS獲益，兩組的OS分別為30.1個月和12.7個月。本次會議也首次報道了兩組患者2年的OS率，兩組2年OS率分別為56.9%和31.7%，2年P(guān)FS率分別為24.2%和3.3%，免疫聯(lián)合化療組均顯著的優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組。
KEYNOTE-407中國擴展研究OS結(jié)果
KEYNOTE-407中國擴展研究PFS結(jié)果
無論患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，免疫聯(lián)合化療組均具有顯著的OS獲益，且隨訪時間延長，并沒有發(fā)現(xiàn)新的安全事件。
KEYNOTE-407中國擴展研究關(guān)鍵亞組OS結(jié)果
KEYNOTE-407中國擴展研究關(guān)鍵亞組PFS結(jié)果
這是目前中國肺鱗癌患者最長隨訪時間的免疫聯(lián)合化療一線治療數(shù)據(jù)，結(jié)果證實免疫聯(lián)合化療可以獲得長期生存獲益，進(jìn)一步支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌患者一線治療方案。
填補空白！帕博利珠單抗聯(lián)合化療為中國肺鱗癌患者帶來長生存的曙光
在我國，肺鱗癌患者約占NSCLC的30%左右，鱗癌的治療策略與腺癌差異較大，鱗癌極少有靶向治療的機會，一線也無法應(yīng)用抗血管生成治療。因此，長期以來，晚期鱗癌患者的治療仍然是以化療為主，但總體上化療療效十分有限，中位生存時間僅有8-12個月。因此，亟需有效的治療手段改善晚期肺鱗癌患者的生存狀態(tài)。
KEYNOTE-407中國擴展研究是第一個在中國肺鱗癌人群進(jìn)行免疫聯(lián)合化療的臨床研究，基于此項研究結(jié)果，NMPA批準(zhǔn)了第一個肺鱗癌一線免疫聯(lián)合化療的適應(yīng)證，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肺癌指南也將帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑作為晚期肺鱗癌患者一線治療的I級推薦（IA類證據(jù)）。
KEYNOTE-407是目前肺鱗癌領(lǐng)域一線免疫聯(lián)合化療方案隨訪時間最長的III期臨床研究，也是目前唯一具有成熟的OS數(shù)據(jù)并顯示生存獲益的免疫聯(lián)合化療的臨床研究。KEYNOTE-407研究實現(xiàn)了肺鱗癌免疫一線治療全人群的覆蓋，無論PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，免疫聯(lián)合化療均具有顯著的生存獲益。因此，帕博利珠單抗聯(lián)合化療是臨床實踐中肺鱗癌患者一線治療的優(yōu)選方案。KEYNOTE-407中國擴展研究填補了近二十年來中國晚期肺鱗癌治療史的空白，極大地改善了中國晚期肺鱗癌患者的生存現(xiàn)狀，讓晚期肺鱗癌患者也看到了長期生存的曙光，開啟中國肺鱗癌免疫一線治療新時代，成為肺鱗癌治療史上的里程碑事件。
晚期肺鱗癌一線治療，根據(jù)PD-L1表達(dá)水平合理選擇免疫治療策略
近年來，免疫治療在肺癌領(lǐng)域快速發(fā)展，已經(jīng)成為驅(qū)動基因陰性患者不可或缺的治療手段。肺癌免疫一線治療通常根據(jù)PD-L1的表達(dá)水平合理選擇免疫治療策略，根據(jù)PD-L1的表達(dá)水平可將患者分為高表達(dá)（PD-L1≥50%）、低表達(dá)（PD-L1 1%-49%）和表達(dá)陰性（PD-L1＜1%）三類人群，目前晚期肺鱗癌一線治療方案在我國獲批的有免疫單藥治療和免疫聯(lián)合化療兩種治療策略。
①PD-L1高表達(dá)人群
對于PD-L1高表達(dá)人群，KEYNOTE-024研究最早證實帕博利珠單抗單藥治療NSCLC可以改善OS。該研究免疫治療組和化療組鱗癌患者的比例分別為18.8%和17.9%，PFS的HR值在鱗癌和非鱗癌患者中分別為0.35和0.55，免疫單藥治療在鱗癌患者中獲益顯著，更新的隨訪數(shù)據(jù)顯示免疫單藥治療NSCLC的5年OS率達(dá)31.9%。
IMpower110（免疫治療組和化療組鱗癌患者比列分別為25.2%和23.5%）和EMPOWER-Lung1（免疫治療組和化療組鱗癌患者比列分別為43.1%和43.2%）兩項III期研究再次驗證了阿替利珠單抗和cemiplimab單藥治療可以改善PD-L1高表達(dá)人群的生存。
目前，NMPA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗和阿替利珠單抗可以用于PD-L1高表達(dá)人群的一線治療。然而，對于PD-L1高表達(dá)人群，免疫單藥治療是否已經(jīng)足夠，或者免疫聯(lián)合化療能否更勝一籌，目前尚缺乏前瞻性研究比較兩種治療策略的優(yōu)劣。在臨床實踐中，如果患者的腫瘤負(fù)荷較大，而且體能狀態(tài)較好，對于PD-L1高表達(dá)人群也會考慮給予患者免疫聯(lián)合化療的治療策略。
②PD-L1表達(dá)為1%-49%的人群
對于PD-L1表達(dá)為1%-49%的人群，基于KEYNOTE-042的研究結(jié)果，帕博利珠單抗單藥治療的適應(yīng)證擴大到PD-L1≥1%的人群。該研究中免疫單藥組和化療組鱗癌患者的比例分別為38%和39%，研究結(jié)果證實對于PD-L1低表達(dá)人群免疫單藥也是可以選擇的治療策略，但是亞組分析提示PD-L1≥1%人群OS的獲益主要來源于高表達(dá)人群。
在PD-L1低表達(dá)人群中，選擇免疫單藥還是免疫聯(lián)合化療的策略，目前也尚缺乏兩種治療策略頭對頭比較的臨床研究。今年ASCO會議一項研究匯總了FDA獲批的免疫聯(lián)合化療和免疫單藥治療的8項III期研究數(shù)據(jù)，共2108名患者納入分析（PD-L1 1%-49%），探索免疫聯(lián)合化療對比免疫單藥的有效性，兩組肺鱗癌患者的比列分別為23%和37%。結(jié)果顯示，與免疫單藥治療的患者相比，接受免疫聯(lián)合化療患者具有更長的PFS和OS，研究結(jié)果支持在PD-L1低表達(dá)人群中，免疫聯(lián)合化療是更為優(yōu)選的治療策略。但是，如果患者的體能狀態(tài)較差，不能耐受化療或者不愿意接受化療，帕博利珠單抗單藥治療也是可以選擇的治療策略。
③PD-L1陰性或PD-L1狀態(tài)未知的人群
對于PD-L1陰性或PD-L1狀態(tài)未知的人群，基于KEYNOTE407研究結(jié)果，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可以改善患者的PFS和OS；此外，在RATIONALE 307和ORIENT 12兩項III期研究中，也證實了替雷利珠單抗和信迪利單抗聯(lián)合化療也可以改善肺鱗癌患者的PFS，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。因此，對于PD-L1陰性人群或PD-L1狀態(tài)未知人群，應(yīng)該給予免疫聯(lián)合化療的治療策略。
未來NSCLC免疫治療仍需多方向探索
免疫治療推動NSCLC進(jìn)入了一個全新的時代，從晚期肺癌的二線治療到一線治療，再到局晚期肺癌的鞏固治療，免疫治療均大獲成功并改變了臨床實踐，對于早期肺癌的新輔助治療和輔助治療近期也展現(xiàn)了良好的療效，有望再次改寫肺癌的治療格局。但是，免疫治療也有很多問題懸而未決，未來仍需要進(jìn)一步探索。
首先，需要探索如何進(jìn)一步優(yōu)化免疫治療策略。目前，多種免疫治療模式獲批晚期NSCLC的一線治療，包括免疫單藥、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合化療及抗血管治療、雙免疫聯(lián)合治療，以及雙免疫聯(lián)合短程化療；同時，仍有很多新型的免疫靶點藥物正在探索中，包括作用于免疫檢查點共抑制性受體（LAG3、TIM3、BTLA、TIGIT等）、協(xié)同刺激分子（CD137、OX40、CD40、GITR等）以及作用于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞（MDSCs、Tregs）等新型免疫藥物，雙克隆抗體、CAR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、細(xì)胞因子以及癌癥疫苗等研究也在如火如荼開展。未來，如何合理的選擇免疫治療策略，需要根據(jù)患者的腫瘤免疫分型（分為免疫炎癥型、免疫豁免型、免疫沙漠型）以及腫瘤微環(huán)境特征，采取精準(zhǔn)的免疫聯(lián)合治療策略。
其次，需要進(jìn)一步探索免疫治療的優(yōu)勢人群，尋找免疫治療的生物標(biāo)記物仍然是未來研究的重點。除了PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷（TMB），腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的密度、表型和多樣性、免疫抑制的生物標(biāo)志物（如LAG-3、Tregs、MDSCs等）、腫瘤基因組特征（正向基因：KRAS、P53、DDR、PBRM1；負(fù)向基因：EGFR、ALK、STK11、PTEN、B2M、JAK1/2）、患者胚系遺傳因素（如HLA-I類多樣性、HLA-I類等位基因LOH等）、新抗原克隆性、T細(xì)胞炎性微環(huán)境和宿主腸道微生物等眾多生物標(biāo)志物與NSCLC免疫治療療效的相關(guān)性也正在探索中。未來，需要匯集多個維度數(shù)據(jù)，建立預(yù)測免疫治療療效的模型，給予患者個體化的免疫治療策略。
再次，需要進(jìn)一步了解免疫治療的耐藥機制，克服免疫治療耐藥。免疫治療一部分患者會產(chǎn)生持久的免疫應(yīng)答反應(yīng)，但是絕大部分患者會發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，免疫治療后的耐藥機制受多種因素影響，目前了解的免疫治療的耐藥機制主要分為三個方面：腫瘤內(nèi)部相關(guān)耐藥機制、腫瘤細(xì)胞外部耐藥機制和宿主相關(guān)因素。腫瘤內(nèi)部相關(guān)耐藥機制包括某些驅(qū)動基因的活化、抑癌基因失活、腫瘤突變負(fù)荷及新抗原降低、腫瘤抗原遞呈能力下降、PD-L1表達(dá)變化、WNT/β-catenin信號通路持續(xù)激活、IFNγ信號缺失等機制；腫瘤細(xì)胞外部耐藥機制即免疫微環(huán)境方面，指除外腫瘤細(xì)胞，腫瘤微環(huán)境內(nèi)與免疫抑制功能相關(guān)的細(xì)胞成分及細(xì)胞因子成分增加；此外，其他方面如宿主相關(guān)因素也會影響免疫抑制劑的療效，主要包括身體免疫狀態(tài)、腸道菌群種類以及抗生素或激素藥物使用等。目前對于耐藥機制仍缺乏深入挖掘，未來，需要在對免疫學(xué)深入研究的基礎(chǔ)上，了解免疫治療耐藥的內(nèi)在生物學(xué)機制，從根本上逆轉(zhuǎn)免疫治療的耐藥，讓免疫治療真正實現(xiàn)治愈肺癌。
專家簡介
程穎教授
一級教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師
享受國務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家
吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書記
吉林省癌癥中心主任
吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長
CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員
CSCO非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌專委會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會肺癌培訓(xùn)專業(yè)委員會副主任委員
全國醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會副主任委員
國家衛(wèi)生計生委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員
吉林省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會主任委員
吉林省醫(yī)學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會主任委員
擔(dān)任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委
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本文作者：程穎教授