ASCO熱評丨程穎教授：長半衰期雙特異性抗體的優(yōu)勢、風險和前景
來源：《腫瘤瞭望》編輯部 時間：2021-06-03 瀏覽： 次
編者按
2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）將于2021年6月4~8日在線舉行。在肺癌領(lǐng)域的壁報討論專場，三項小細胞肺癌的研究值得關(guān)注（Abstract 9508、8509和8510）。《腫瘤瞭望》特邀吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授對三項研究進行點評，本文介紹程穎教授點評雙特異性抗體AMG 757用于小細胞肺癌(SCLC)的I期研究結(jié)果。
基于雙特異性T細胞銜接系統(tǒng)(BiTE?)開發(fā)的靶向Delta樣配體3(DLL3)的長半衰期雙特異性抗體AMG 757治療小細胞肺癌(SCLC)的I期研究結(jié)果更新
Updated results from a phase 1 study of AMG 757, a half-life extended bispecific T-cell engager (BiTE) immuno-oncology therapy against delta-like ligand 3 (DLL3), in small cell lung cancer (SCLC).
作者：Taofeek K. Owonikoko，et al.
摘要號：8510
背景：DLL3是Notch信號抑制性配體，與正常組織相比，SCLC高表達，是SCLC有希望的治療靶點。AMG 757是一種半衰期延長的雙特異性抗體，連接T細胞表面的CD3，導致T細胞依賴的腫瘤殺傷。來自AMG757 9個劑量組治療SCLC患者的數(shù)據(jù)見到初步的療效，確認的PR為14%，本次報告來自AMG757治療復發(fā)SCLC患者1期研究10個劑量組的安全性、療效和藥代動力學數(shù)據(jù)(NCT03319940)。
方法：AMG 757 (0.003-100 mg) 靜脈注射每2周一次，納入的病人為至少1種鉑類為基礎(chǔ)的方案治療進展的SCLC患者，應(yīng)用RECIST 1.1標準評估抗腫瘤活性。
結(jié)果：至2021年1月11日，AMG 757在10個劑量水平(DLs：0.003-100 mg)入組64例患者，將至少接受1個劑量AMG 757治療的患者納入分析。患者中位年齡為64歲（32-80）ECOG PS 0-1的患者63例（98%），既往中位治療線數(shù)為2線治療（1-6），其中28例(44%)患者既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療。
中位治療持續(xù)時間6周(0.1-71)，53例(83%)患者發(fā)生治療相關(guān)的不良事件（AE）。有16例(25%)患者發(fā)生≥3級AE，4例(6%)患者發(fā)生了≥ 4級AE; 1例(2%)患者發(fā)生5級AE (肺炎; DL5 [0.3 mg])。1例患者因AE導致治療終止(該患者發(fā)生了3級腦病，DL10 [100 mg])；
27例(42%)患者發(fā)生了細胞因子釋放綜合征 (CRS)，7例(11%)患者為2級，1例(2%)患者為3級。CRS主要表現(xiàn)為發(fā)熱(31%)、心動過速(17%)、惡心(13%)、乏力 (9%)和低血壓 (9%)。CRS通常是可逆的，通過支持治療、糖皮質(zhì)激素和/或抗IL-6R治療能夠獲得控制。CRS沒有導致任何治療停止；
60例患者可評價，分別接受了10個劑量的治療，中位隨訪4.2個月 (0.2-18.6)，確認的PR為8/60 例 (13%)，在100mg劑量組中8例患者有5例(63%)獲得了未確認的PR；
至應(yīng)答中位時間為1.7個月(1.2-3.7)。獲得PR的患者有71%(95% CI: 26-92)的患者應(yīng)答持續(xù)的時間超過6個月；
DCR為43%，23例(38%)有腫瘤縮小。在評估的劑量范圍內(nèi)AMG 757 血漿暴露大致隨劑量成比例增加。
結(jié)論：AMG 757在劑量高達100毫克時仍具有可接受的安全性，應(yīng)答快速而持久，令人鼓舞的抗腫瘤活性在所有劑量范圍內(nèi)都可以看到，在高劑量組有5例未確認PR的患者仍在治療中。
程穎教授點評
雙特異性抗體具有與單抗無法比擬的優(yōu)勢，顯示出非凡的前景，已成為抗體領(lǐng)域的研究熱點。針對腫瘤治療的雙特異性抗體既可以靶向兩種腫瘤治療效應(yīng)的靶點，也可以分別靶向腫瘤細胞和效應(yīng)細胞，例如CD3雙抗。AMG757就是通過CD3連接效應(yīng)T細胞，將SCLC高表達的DLL3（notch信號抑制性配體）作為靶向腫瘤細胞的抗體，實現(xiàn)了“T細胞定向”免疫治療的目的。2020年WCLC和2021年ELCC上陸續(xù)公布了AMG757治療復發(fā)SCLC患者1期研究的結(jié)果，看到AMG757治療復發(fā)SCLC包括既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者具有良好的抗腫瘤活性，而且安全性可控。在今年ASCO這項研究再次更新的數(shù)據(jù)進一步證實包括在高劑量水平（100mg）上，AMG757治療復發(fā)SCLC的安全性仍然可以接收，抗腫瘤活性讓人鼓舞。
由于雙特異性抗體可以靶向多個抗原或者抗原表位，與單抗相比，特異性更強，而且還能介導多種生物學效應(yīng)協(xié)調(diào)發(fā)揮抗腫瘤作用，雖然雙特異性抗體有諸多優(yōu)勢，但雙特異性抗體的研發(fā)具有較高的技術(shù)壁壘，由于沒有天然的雙抗，雙特異性抗體的產(chǎn)生依賴于基因工程技術(shù)，因此技術(shù)平臺成為影響雙特異性抗體療效、安全性商業(yè)化批量生產(chǎn)的關(guān)鍵。目前根據(jù)是否存在Fc區(qū)域，雙特異性抗體可以分為存在Fc區(qū)的IgG樣雙抗和不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG樣雙抗。無Fc區(qū)域的雙抗結(jié)構(gòu)簡單，免疫原性較低，但半衰期短；而存在Fc區(qū)域的雙抗雖然半衰期獲得延長，但是容易發(fā)生輕重鏈錯配問題，分離難度增加，而存在Fc區(qū)域，增加免疫原性，誘導T細胞活化，增加CRS的風險。
AMG757這款雙抗采用的是無Fc片段的非IgG樣雙抗技術(shù)平臺BiTE?，為了解決半衰期短的問題，通過Fc融合提升半衰期，使AMG757的中位的半衰期達到9.8天，延長了患者治療的間隔。然而基于BiTE?平臺的雙特異性抗體AMG 701、AMG 673、AMG 596或因為毒性或因為療效暫停或者終止研究。可見改造后的雙抗雖然延長了半衰期，但可能引起非腫瘤依賴的T細胞激活，依然有發(fā)生“細胞因子風暴”風險。盡管目前AMG757在1期研究中雖然沒有嚴重的CRS發(fā)生，但也有近一半的病人出現(xiàn)CRS毒性，仍需謹慎考慮。最近FDA發(fā)布了雙特異性抗體研發(fā)指南這將為雙特異性抗體的質(zhì)量、非臨床和臨床方面提供監(jiān)管和指導。
雙特異性抗體是SCLC免疫治療領(lǐng)域的新星。SCLC超過一半的患者為免疫“冷”腫瘤，通過雙特異性抗體和免疫聯(lián)合治療活化免疫效應(yīng)細胞，改善免疫抑制微環(huán)境可能是更好的治療策略。除了AMG757之外，靶向DLL3的CAR-T-AMG119，三特異性抗體HPN328（靶向DLL3，CD3和白蛋白（延長抗體的半衰期）），同時阻斷PD-(L)1和TGF-β通路的新型雙功能融合蛋白M7824，另外一些免疫治療新靶點包括TIM3、LAG3聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑在SCLC領(lǐng)域也在進行探索。