2021 ESMO“中國之聲”｜程穎教授：伏美替尼治療EGFR Ex20ins晚期NSCLC彰顯療效與安全性優勢
來源：中國醫學論壇報今日腫瘤 時間：2021-09-26 瀏覽： 次
2021年9月16-21日，國際頂級學術盛會——歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）順利召開，來自全球的專家學者齊聚線上，共同見證過去一年中腫瘤領域的重磅研究進展并為新一年的研究指明方向。本次會議中，多項來自中國的臨床研究登上世界舞臺展示中國風采。
上海艾力斯自主研發的第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伏美替尼治療EGFR Ex20ins晚期NSCLC的Ib期臨床研究（FAVOUR研究）由上海胸科醫院的韓寶惠教授牽頭，在本次ESMO會議公布了最新研究結果。為了及時傳遞最前沿學術資訊，《中國醫學論壇報》社誠邀吉林省腫瘤醫院程穎教授接受采訪，為廣大臨床醫生傳遞前沿、解讀重點。
訪談專家簡介
程 穎 教授
一級教授，博士研究生導師，博士后工作站導師
享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
吉林省腫瘤醫院黨委書記
吉林省癌癥中心主任
吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員
全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員
國家衛生、計生委常見腫瘤規范化診療專家組成員
吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員
吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員
擔任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委
論壇報：近年來，臨床對于非小細胞肺癌（NSCLC）發病過程中的分子突變機制了解逐漸深入，在此基礎上NSCLC靶向精準治療的發展為伴有驅動基因突變患者的診療帶來了新的突破，但仍有一部分患者亟需有效的治療藥物，比如EGFR Ex20in突變NSCLC。首先請您談談，我國現階段針對EGFR Ex20ins晚期NSCLC的治療現狀如何，在臨床診療中面臨著哪些挑戰？
程穎教授：EGFR Ex20ins是NSCLC患者中的一種罕見突變，在EGFR突變NSCLC患者中占比約為4%~12%，其位置位于C-螺旋的C端或緊跟C-螺旋的環上，當C-螺旋進入激活狀態后，C-螺旋及磷酸結合環被推入藥物結合口袋中，這一立體位阻效應阻礙了EGFR與TKI的結合從而產生耐藥。雖然目前FDA已經批準Mobocertinib和Amivantamab上市，但在國內尚無獲批的藥物可以應用，臨床上仍以化療為標準治療方案。2020年發表在lung cancer上的我國真實世界研究發現，晚期EGFR Ex20ins患者一線接受鉑類為基礎的化療比例高達80%，應用EGFR-TKI治療的比例也有18%，僅有不足5%的患者接受免疫治療（單藥或聯合），療效最好的化療方案ORR 為19.2%，中位PFS可達 6.4個月，而EGFR-TKI治療的ORR僅8.7%，PFS僅有2.9個月（其中一代EGFR-TKI治療患者ORR 0%，PFS 2個月）。免疫治療的療效更加不盡如人意，PFS僅1.5個月。以小分子抑制劑Mobocertinib和雙特異性抗體Amivantamab為代表的新藥物出現，給這類患者帶來了生命的曙光。
2021年ESMO會議上報告了Mobocertinib的I/II期研究的結果更新，114名經治患者ORR為35%， mPFS和mOS 分別達到了7.3個月和24.0個月。Amivantamab的Ⅰ期CHRYSALIS研究已于2021年8月發表在JCO上，81名經治患者的ORR達到40%， mPFS 8.3個月，mOS 22.8個月。Mobocertinib和Amivantamab已經被我國NMPA納入“突破性治療藥物品種”；此外，國內也有多個藥物進入臨床研究階段，包括伏美替尼、CLN-081、DZD9008、JMT101、TQ-B3395等；2021年ESMO會議上公布了伏美替尼Ib期FAVOUR 研究初治隊列的初步結果，10名EGFR Ex20ins的初治晚期NSCLC，應用伏美替尼240mg/天，IRC評估的確認的ORR為60%，DCR可達100%，我們也初步看到了國產藥物優異的治療療效。
目前，由于藥物可及性的問題，國內EGFR Ex20ins患者的臨床需求遠遠未被滿足， 即使FDA已經批準的Mobocertinib和Amivantamab，在國內預計也需要1-2年才能獲批上市使用，亟需針對性的、療效更優、毒性更低的藥物盡快上市，造福廣大國內患者。
論壇報
對于這類EGFR Ex20ins晚期NSCLC的診療，現階段有很多國內外在研的藥物及在積極進行的臨床研究，請結合您在肺癌診療領域多年的診療與科研經驗，分享下在EGFR Ex20ins晚期NSCLC領域還有哪些值得深入探索的方向及問題？
程穎教授
首先是檢測的問題，由于EGFREx20ins異質性強，目前已經發現一百余種不同的插入形式，除了A763_Y764insFQEA外，其他多數均對EGFR-TKIs治療不敏感；目前常用的EGFR 20ins檢測方法是PCR和NGS，這兩種方法靈敏度相仿，但PCR方法只能檢測出目前已知的突變，并不能覆蓋未知的位點，臨床上最常應用的ARMS法檢測EGFR突變，僅包含20余種20插入位點，而NGS方法卻可以同時對數億個核苷酸序列測序，更適合高度異質性的EGFR ex20ins突變檢測；2020年WCLC報告了應用兩種檢測方法檢測EGFR ex20ins突變的真實世界數據，在AACR項目腫瘤形成基因組學證據信息交換（GENIE）數據庫和FoundationInsights數據庫中，PCR方法的漏檢率超過50%。而臨床在無法取得病理組織檢測的情況下，液體活檢也可以作為治療的依據。2021年5月，FDA批準Guardant360 CDx液體活檢作為應用Amivantamab的伴隨診斷，Mobocertinib研究過程中使用組織檢測的FoundationOne方法雖然尚未獲批伴隨診斷，但隨著更多數據的披露，相信獲批僅是時間的問題，未來我們仍需要進一步確定檢測標準和規范，應用更精準的伴隨診斷方法指導臨床實踐。
其次是療效更優的新藥研發。目前，針對EGFR Ex20ins突變的多個新藥已經顯示出了初步療效，學術界認為最有前景的兩個藥物包括DZD9008和CLN-081。2021年ASCO會議上報告的結果顯示，DZD9008治療56例經治EGFREx20ins患者，常見的V769_D770insASV的ORR為40%，DCR高達90%，D770_N771insSVD的ORR為60%，DCR為90%，總體ORR為41.1%，確認的ORR為37.5%，DCR為85.7%。42例鉑類經治EGFR Ex20ins突變NSCLC患者，應用CLN-081治療，已確認的ORR為31%，另有12%的患者ORR有待確認 ，6個月疾控率達64%。未來我們須根據不同的突變類型選擇合適的靶向藥物，或進一步研發對所有亞型均有更好療效的廣譜藥物，成為新藥研發的重點。
再有就是伴隨突變的問題，在臨床上進行檢測時，常發現EGFR Ex20ins多伴有抑癌基因如TP53的失活或其他旁路基因激活等復合突變，如合并TP53的發生率高達65%；而現有藥物的治療的療效遠不及我們對其他靶向藥物的預期，EGFR Ex20ins患者的最優治療方案仍需進一步探索，是否可以根據不同的復合突變類型，選擇適合的藥物，或者與不同通路的抑制劑進行聯合，與化療或抗血管生成藥物等進行聯合治療，產生“1+1＞2”的效果，需要更多的前瞻性臨床研究來進一步驗證。
最后就是耐藥的問題，這是所有靶向藥物應用后不可避免要面對的問題， 針對EGFR Ex20ins靶點的藥物也不例外，但目前其耐藥機制尚不明確。進一步明確耐藥機制和患者后續的治療選擇是擺在臨床醫生面前的復雜且棘手的難題，也是靶向藥物廣泛應用后，未來非常值得進一步探討的問題。
論壇報
在當前國際、國內的研發形勢與背景下，在您看來，中國原研伏美替尼應該如何開展下一步研發，其在研發過程中可能面臨哪些機遇和挑戰？
程穎教授
首先是伏美替尼本身獨特的藥物結構，是其獲得優異臨床療效的基礎。該藥是中國原研、擁有自主知識產權的第三代EGFR TKI，已于2021年3月獲NMPA批準用于二線治療EGFR T790M陽性的晚期NSCLC患者。其結構較奧希替尼進行了進一步創新，引入了獨特的三氟乙氧基吡啶結構，該結構具有強疏水性，與EGFR ATP結合區域中，由疏水性氨基酸L792和M793組成的凹陷性疏水口袋有較高的親和力，可以提高藥物本身的活性。
其次，復合突變的存在，是影響靶向藥物治療療效的關鍵；多篇發表在lung cancer和BMJ cancer上的回顧性研究發現，EGFR 20ins患者中合并19DEL或21L858R突變比例約為1.6%~1.9%。針對這類初治患者的治療臨床可選策略有限。臨床前研究發現，伏美替尼針對19DEL、T790M、L858R和EGFR Ex20ins的IC50值分別為0.8nM、1.0nM和11.0nM，無論是對敏感突變亦或耐藥突變均顯示出了非常強的抑制活性，未來可進一步探索伏美替尼針對這類復合突變患者的治療療效。
而藥物本身的毒性也是臨床上非常關注的問題，毒性高低直接影響其在臨床上能否與其他藥物聯合應用。臨床上我們也發現伏美替尼毒性低、安全性好的特點，這主要由于伏美替尼結構優化后分子極性改變，代謝性質得以改善，其原型藥物和主要代謝產物對野生型EGFR抑制作用均較弱，有助于減少皮疹和腹瀉等不良反應的發生。在劑量爬坡試驗以及本次ESMO報道的FAVOUR研究初期結果中，伏美替尼三倍劑量240mg /d未觀察到因AE導致的減量或停藥，顯示了良好的耐受性和安全性。基于這個特點，未來可進一步開展伏美替尼與化療、其他通路靶向藥物及抗血管生成等藥物聯合的臨床研究；
最后，也是非常重要的問題，就是要推動伏美替尼EGFR Ex20ins適應癥盡快在國內獲批。作為民族的醫藥產品，伏美替尼初步的報告結果已經顯示出了良好的療效和安全性，但臨床研究均為小樣本，需進一步擴大樣本量，希望能重復出一致的研究結果。未來，藥物的可及性將不再是困擾我國患者的一道難題，希望中國EGFR Ex20ins患者的診療盡快與國際接軌，全面進入精準的個體化治療時代。