ESMO Asia |程穎教授：KEYNOTE-407中國人群數據公布，國內晚期肺鱗癌患者即將迎來新的一線標準治療
來源：吉林省腫瘤醫院 時間：2019-11-25 瀏覽： 次
新加坡當地時間11月23日下午，吉林省腫瘤醫院程穎教授在2019年歐洲腫瘤內科學會亞洲大會（ESMO Asia）大會上口頭匯報了KEYNOTE-407研究中國人群數據。研究結果顯示，相比傳統化療，一線帕博利珠單抗聯合化療為中國晚期肺鱗癌患者帶來顯著的臨床獲益，主要終點總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）均取得陽性結果，與全球數據保持一致。【腫瘤資訊】在大會現場第一時間對程穎教授進行了專訪。
程穎教授現場匯報KEYNOTE-407中國人群數據
程穎，二級教授，博士研究生導師，博士后工作站導師，享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家。
吉林省腫瘤醫院黨委書記，吉林省癌癥中心主任，吉林省肺癌診療中心主任。中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長。CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員，CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員，CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員，CSCO肝癌專家委員會副主任委員，CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員。中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員，中華醫學會腫瘤學分會委員，全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員，國家衛生、計生委常見腫瘤規范化診療專家組成員，中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員。吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員，吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員，擔任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委。
免疫治療為肺癌的治療帶來突破，改寫了肺癌治療的格局，尤其是驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌的一線治療，能否首先請您談談當前晚期NSCLC一線免疫治療的現狀？
程穎教授：免疫治療已經成為驅動基因陰性晚期NSCLC的一線標準治療，既有去化療的免疫單藥療法，也有免疫聯合化療，雙免疫聯合治療等。在一線治療中，臨床常常根據患者腫瘤組織PD-L1表達情況選擇治療方案，對于PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK陰性的患者，根據KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究結果，帕博利珠單抗單藥是已經在國內獲批的治療選擇。今年ESMO年會上公布了IMpower110研究的中期分析結果顯示，在PD-L1高表達患者的中，與化療相比，接受阿替利珠單抗一線治療有更長的OS（中位OS：20.2個月 vs 13.1個月）和PFS（中位PFS：8.1個月和5.0個月），以及更高的ORR（38.3% vs 28.6%）。IMpower110研究結果已經遞交美國FDA。除免疫單藥治療，對于體能狀態較好的患者，免疫聯合化療也可以作為PD-L1高表達患者的治療選擇。
KEYNOTE-042研究的全球數據顯示，在PD-L1 TPS 1～49%的患者中，帕博利珠單抗單藥與化療療效相當，而KEYNOTE-042研究中國人群數據表明，與化療相比，帕博利珠單抗單藥治療有OS獲益（中位OS：19.9個月 vs 10.7個月），因此對于這部分患者，如果不愿意接受化療或不能耐受化療，可以考慮帕博利珠單抗單藥治療。除此之外，從CheckMate227研究Part1結果也觀察到，對于PD-L1≥1%的患者，接受納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗的雙免疫治療與化療相比也取得了OS獲益（中位OS：17.1個月 vs 13.9個月），因此雙免疫聯合治療也可作為PD-L1陽性患者一線治療的另一個選擇。
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結果表明，無論患者PD-L1表達如何，晚期非鱗癌和鱗癌患者，都能從帕博利珠單抗聯合化療中獲益。目前國內依據KEYNOTE-189研究已經批準帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期非鱗癌的適應證。在本次ESOM Asia會議上，我們也公布了KEYNOTE-407研究中國亞組數據，可以看到中國晚期肺鱗癌患者一線接受帕博利珠單抗聯合化療，獲得了和總體人群一致的療效和安全性。帕博利珠單抗聯合化療在中國晚期肺鱗癌一線治療的適應證也即將獲批。
此外IMpower150研究中阿替利珠單抗聯合含鉑化療+抗血管生成治療的四藥方案，無論PD-L1表達水平如何均可使患者取得OS獲益，尤其是對于存在肝轉移的患者，在化療的基礎上增加免疫和抗血管治療也獲得了13.3個月的中位OS，與化療相比能夠降低48%的死亡風險，提示阿替利珠單抗聯合含鉑化療+貝伐單抗可能是一些特殊人群，比如肝轉移患者，更好的一線治療選擇。
KEYNOTE-407研究結果在2018年ASCO年會上的公布，從OS的亞組分析看到，免疫聯合化療似乎在東亞人群中有更好的獲益。KEYNOTE-407研究中國人群數據公布，能否請您介紹下研究結果？中國人群數據與全球數據是否保持一致？
程穎教授：從先前公布的KEYNOTE-407研究全球OS數據，我們觀察到免疫聯合化療在東亞人群中有更好的OS獲益趨勢(HR=0.44，圖1)，但因為樣本量相對較小，所以需要更大樣本量的數據證實，尤其是中國人群的數據。
圖1 KEYNOTE-407研究OS亞洲分析
此次ESMO Asia大會，我代表中國的13家中心，報道了KEYNOTE-407中國人群擴展研究數據結果，共有125例大陸患者入組，其中15例進入全球研究，110例為中國擴展隊列。這也是首次報道的中國晚期肺鱗癌人群一線免疫聯合化療的Ⅲ期研究數據。整體而言，與全球總人群數據相比，中國人群獲得了一致的結果。
研究共納入125例中國大陸患者，帕博利珠單抗+化療組65例，對照組60例，對照組患者ECOG PS 1分的患者高于帕博利珠單抗+化療組（82% vs 69%），其余基線特征均相似。數據截止時間2019年5月9日，中位隨訪時間為10.4個月，35例對照組患者交叉到帕博利珠單抗單藥治療，31例（48%）帕博利珠單抗+化療患者和4例(7%)對照組患者仍在治療中。
對研究共同主要終點OS和PFS進行分析，中國人群帕博利珠單抗聯合化療組和對照組的中位OS分別為17.3個月和12.6個月，聯合組提高了4.7個月，死亡風險降低56%（HR=0.44），與全球總人群結果一致（KEYNOTE-407總人群中位OS為17.1個月和11.6個月，HR=0.71）；12個月OS率為79%和55%，提高了24%（圖2）。在中國人群的亞組分析中，所有的亞組（年齡，男性，ECOG PS狀態，PD-L1表達）都可以從帕博利珠單抗聯合化療中獲益。
圖2 KEYNOTE-407研究OS分析：全球數據和中國人群數據
帕博利珠單抗聯合化療同樣顯著改善患者的PFS，兩組的中位PFS分別為8.3個月和4.2個月，疾病進展風險降低了68%,(HR=0.32，P＜0.0001)，與總人群結果相似（KEYNOTE-407總人群結果:中位PFS分別為8.0個月和5.1個月，HR=0.57）。6個月PFS為71%和34%，提高了37%（圖3）。
圖3 圖2 KEYNOTE-407研究PFS分析：全球數據和中國人群數據
除此之外，帕博利珠單抗聯合化療同樣提高中國患者的ORR，分別為 78.5%和41.7%，提高了36.8%（總人群為62.6%和38.4%，提高了24.1%，圖4）。
圖4 KEYNOTE-407研究ORR分析：全球數據和中國人群數據
安全性方面，任何級別不良事件（AE）的發生率兩組均為100%，3～5級AE兩組相似，分別為89%和87%，中國人群最常見的免疫相關AE和輸液反應為甲亢、甲減、輸液反應、肌炎、肺炎、甲狀腺炎、1型糖尿病，種類與總人群結果相似。
既往在晚期肺鱗癌的治療上鮮有突破，能否請您介紹下晚期肺鱗癌的既往的治療困境？KEYNOTE-407研究中國人群數據的公布將為中國晚期肺鱗癌患者的治療帶來怎樣的影響？
程穎教授：2009年隨著IPASS研究的正式發表，開啟了人類抗腫瘤治療的新篇章，也拉開了腫瘤精準靶向治療的序幕。后續以EGFR、ALK和ROS-1等為靶點的靶向治療藥物相繼出現，為晚期肺腺癌患者的治療帶來突破，腺癌患者生存期得到了極大的延長。但對于鱗癌患者，由于驅動基因尚不明確，極少有靶向治療的機會。此外在一線治療上，鱗癌患者也無法應用抗血管生成治療。因此，長期以來，含鉑雙藥化療是晚期肺鱗癌患者的標準治療,盡管有一些新的化療藥物，如奈達鉑等藥物的出現，但總體化療療效仍十分有限，有效率僅為30%左右，晚期肺鱗癌患者的中位生存時間僅1年左右，總體治療停滯不前。
KEYNOTE-407研究的公布，帕博利珠單抗聯合化療作為一線治療晚期肺鱗癌顯著優于化療，帶來治療的突破，這一研究結果也打破了肺鱗癌多年來沒有進展的窘境，給肺鱗癌患者帶來新的希望。而對于腫瘤內科醫生而言，給肺鱗癌患者的治療增加了一個新的治療選擇，可以說KEYNOTE-407是一個非常有價值、有意義的研究。
此次ESMO Asia會議上公布了KEYNOTE-407研究中國人群的數據，再一次證明了免疫治療聯合化療在晚期肺鱗癌一線治療中的療效和安全性，為中國晚期肺鱗癌患者一線應用此方案提供了非常好的循證醫學證據。如果中國藥品監督管理局（NMPA）能夠批準帕博利珠單抗聯合化療用于晚期肺鱗癌患者的一線治療，對中國患者來說則具有重要的意義，中國肺鱗癌患者的一線治療將進入免疫時代，在改變中國肺鱗癌患者治療手段的同時，可以極大地延長鱗癌患者的生存時間，更好的獲得生存獲益，此外，也給中國醫生提供一個新的治療選擇，為患者晚期肺鱗癌患者的一線治療提供更好的治療決策。
肺癌免疫治療仍然是研究的熱點和重點，對于免疫治療未來的發展趨勢，您又是如何看待的？
程穎教授：免疫檢查點抑制劑的出現帶來了肺癌治療史上革命性突破，多次改寫了臨床指南，目前肺癌免疫治療的主體格局基本形成。但是免疫治療還有很多問題亟待解決，未來仍有很多需要探索的領域。
隨著免疫治療在臨床應用越來越廣泛，在關注療效的同時，同樣需要關注免疫相關性不良反應的管理；免疫治療會產生超進展、假進展等特殊問題，需要制定免疫治療相關的療效評價標準；目前的標記物如PD-L1表達、TMB并不完美，對于免疫治療，仍需要對最佳治療人群、免疫治療生物標記物進行探索；免疫治療的耐藥機制十分復雜，如何克服耐藥也是需要更多探索的問題；不同的PD-1/PD-L1抑制劑，其療效并不一樣，臨床醫生應當依照循證醫學證據用藥；除了PD-1/PD-L1通路，對其他免疫治療的相關通路也應當進行積極探索。
在精準醫學指導下的免疫聯合治療可能是未來的發展趨勢，通過biomarker篩選免疫治療獲益人群，重視腫瘤微環境因素，利用基因組學、免疫組學針對腫瘤細胞和腫瘤微環境中多個生物標記物的聯合檢測，可以加深對癌癥免疫治療的了解。免疫聯合治療策略可以通過增強腫瘤免疫原性、降低抑制性細胞活性、增強TILs浸潤等來克服耐藥，根據不同的耐藥機制采用相應的聯合治療策略。目前免疫聯合化療、放療、抗血管生成治療等治療模式已在臨床中應用，PD-1/PD-L1單抗與其他免疫檢查點抑制劑如CTLA-4單抗或OX40單抗、LAG-3單抗等聯合應用是未來重要的研究方向。同時動態監測耐藥機制對臨床治療決策有重要參考價值，在治療過程中(治療前、治療期間和進展時)對腫瘤組織、血液、排泄物的微生物組學進行縱向評估、深入分析，可以揭示耐藥的潛在機制，提前預知可能發生的獲得性耐藥并及時干預。免疫治療未來需要基礎醫學、轉化醫學以及臨床醫生深入合作，共同深入挖掘耐藥機制，尋找可靠生物標記物，采用最佳的聯合模式并動態監測其療效，實現免疫精準治療。
“轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP”