走過WCLC|程穎教授帶您看小細胞肺癌免疫治療新征途
來源：吉林省腫瘤醫院 時間：2019-09-19 瀏覽： 次
一年一度的WCLC盛會已經落下帷幕，在今年的會議上小細胞肺癌（SCLC）免疫治療再次成為焦點，臨床研究中廣泛期SCLC免疫一線治療的3期CASPIAN研究不負眾望，迎來13個月的廣泛SCLC最長OS。本次會議上也報告了從不同的角度對SCLC免疫治療獲益人群的探索，包括SCLC免疫治療效與免疫相關毒性相關研究，TMB作為免疫應答標志物進行前瞻性設計的研究，以及SCLC亞型分析尋找適合免疫治療的人群探索，這些研究使我們對SCLC免疫治療有了更深入的認識，也為未來SCLC免疫治療如何進行帶來啟示。
含免疫治療的一線治療使SCLC患者獲益
CASPIAN研究，是一項Durvalumab± Tremelimumab聯合EC或者EP方案一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究。研究分為三組，一組Durvalumab+化療，治療4個周期后Durvalumab維持治療；二組Durvalumab + Tremelimumab+化療，4個周期后免疫維持治療；另一組為對照組，即化療組，允許接受6個周期的化療，有效的患者也允許PCI治療。研究的主要終點為OS，次要終點包括PFS、ORR，安全性和生活質量。
本次會議上公布了Durvalumab+化療與對照組中期治療結果。Durvalumab + 化療組納入265例患者，化療組納入266例患者，兩組患者基線特征均衡，劑量暴露情況中兩組患者完成4周期治療的比例可比，化療組超過一半的患者接受6個周期化療，兩組患者后續接受抗腫瘤治療的比例也是相似的。
研究發現，Durvalumab + 化療組中位的OS為13.0個月，化療組10.3個月，在化療的基礎上聯合免疫可以延長2.7個月的生存，降低27%的死亡風險。無論是12個月的OS率還是18個月的OS率Durvalumab + 化療組同樣具有顯著的優勢，分別為53.7%和39.8%，33.9%和24.7%,而且所有的亞組都有獲益。
盡管PFS兩組沒有差異，但12個月的PFS 分析發現Durvalumab + 化療組為17.5%，明顯優于化療組的4.7%。另一個次要終點ORR分析發現，Durvalumab + 化療組67.9%，也優于化療組的57.6%；Durvalumab + 化療組在12個月時仍然有22.7%的患者持續應答，而化療組僅有6.3%的患者仍有應答。
在安全性方面除了免疫相關不良反應（AE）在Durvalumab + 化療略多于化療組，其他毒性基本相似。研究認為Durvalumab聯合4周期化療比傳統化療的效果更好，可以顯著改善患者生存期，同時具有良好的安全性，進一步證實了Impower133研究的結果，在廣泛期SCLC一線治療中免疫+化療是新的標準，而Durvalumab + 化療是Atezo+化療之外的新選擇。
專家點評
回顧Impower133研究和CASPIAN研究這兩項廣泛期SCLC一線免疫治療的Ⅲ期研究可以看到，在研究設計方面，CASPIAN研究化療方案的選擇EC和EP方案均可，化療對照組允許患者最多接受6周期治療，有效的患者允許接受PCI治療，與真實世界情況更加接近。而Impower133研究采用盲法設計更加注重避免偏倚。
從納入的人群看，兩個研究納入患者的基線特征基本相似；從兩個研究療效指標來看，兩個研究免疫+化療組的數據不分伯仲，更為重要的是兩項研究對照組化療組在主要終點OS竟也驚人的一致，從目前的數據看兩項研究對廣泛期SCLC一線治療的選擇這一問題的答案是一致的，免疫治療能夠使廣泛期SCLC獲得生存的改善。
雖然CASPIAN研究免疫+化療在客觀緩解率（ORR）也獲得顯著性差異，在數值略高于Impower133研究中免疫+化療組的ORR，但Impower133研究化療組的ORR與其相近。一方面提示免疫治療的優勢并不在于是否獲得緩解，疾病穩定的患者也是免疫治療獲益的患者；另一方面，有30%~40%對初始治療沒有應答的SCLC患者通過化療聯合免疫治療并未獲得解決，這部分患者可能還要探索其他的策略，例如通過免疫聯合抗血管治療獲得腫瘤微環境的雙重改善也許能夠使化療更好的發揮作用，又或者這部分患者主要是對化療耐藥，未來采用針對的靶向治療也許是更好的策略。
免疫治療雖然為SCLC帶來希望，SCLC中能夠從免疫治療獲益的人群還有限。從這兩項研究的OS和PFS的曲線中看到，免疫+化療組與化療組的兩條曲線在6個月前兩條曲線交織在一起的，6個月之后逐漸分離，再一次提示SCLC免疫治療在選擇人群中進行的重要。Impower133研究的bTMB與療效分析未能揭開迷霧，PD-L1表達幾乎在已經公布結果的SCLC免疫治療的研究都進行了探索，然而不同的檢測平臺，對PD-L1表達的不同定義，也沒最終闡述PD-L1表達與SCLC免疫治療的關系。
免疫治療生物標志物探索
本次WCLC上研究者再次報告SCLC免疫治療獲益人群的選擇探索。在一項接受免疫治療SCLC療效與irAE相關的回顧性分析，看到SCLC患者免疫治療一般在一個月以內出現IrAE,而且出現irAE的患者接受免疫治療ORR更高，PFS和OS更長，多因素分析中也發現irAE與免疫治療療效相關，提示irAE的發生可能是提示SCLC患者從免疫治療中獲益。
腫瘤突變負荷（TMB）作為免疫治療潛在的標志物，一直是研究的熱點，本次會議上報告了一項以TMB作為前瞻性設計的SCLC免疫治療Ⅱ期研究。這項研究包括SCLC和NSCLC隊列。在最初的研究設計中TMB作為探索性研究內容，初步的結果分析發現高TMB的復發SCLC患者接受Nivo+Ipi治療有更高的ORR，而低TMB的患者ORR較低，隨后對研究對研究方案進行了修訂，研究修訂為，對于一線治療后復發的SCLC根據TMB的情況選擇治療，高TMB的患者接受Nivo+Ipi的免疫治療，中低TMB的患者接受其他治療。而且研究在對SCLC患者治療前后TMB的檢測中發現，治療對SCLC的TMB沒有顯著的影響,目前研究正在進行中。
而一項研究結合RNA測序和代表SCLC潛在亞型標志物的IHC結果分析中發現，有一種SCLC亞型，可以稱為炎癥亞型，這種類型的SCLC高表達HLAs，INF-γ應答相關基因，免疫檢查點，STING相應因子（CXCL10,CCL5），研究認為這種亞型的SCLC也許是免疫治療的理想類型。
專家總結
SCLC的治療一路走來歷盡坎坷，許多藥物Ⅱ期研究剛剛展露希望，卻折戟Ⅲ期，而最終能夠在Ⅲ期研究依舊續寫傳奇的屈指可數，而其中免疫+化療一線治療廣泛期SCLC就有2項，可見免疫治療已經開奏響征服SCLC的號角，在前方的征途上，對SCLC免疫微環境的深入理解、標志物的甄別、治療策略和治療時機的精準選擇，是免疫治療在SCLC高奏凱歌的序曲。
SCLC的治療一路走來歷盡坎坷，許多藥物Ⅱ期研究剛剛展露希望，卻折戟Ⅲ期，而最終能夠在Ⅲ期研究依舊續寫傳奇的屈指可數，而其中免疫+化療一線治療廣泛期SCLC就有2項，可見免疫治療已經奏響征服SCLC的號角，在前方的征途上，對SCLC免疫微環境的深入理解、標志物的甄別、治療策略和治療時機的精準選擇，是免疫治療在SCLC高奏凱歌的序曲。
文/吉林省腫瘤醫院院長 程穎
來源：醫師報腫瘤頻道