程穎教授：《2022 CSCO小細胞肺癌診療指南》更新解讀及思考
來源：腫瘤資訊 時間：2022-04-24 瀏覽： 次
春回大地，萬物復蘇。一年一度的《CSCO臨床診療指南》更新解讀于 4 月23日-24 日以線上形式舉辦。小細胞肺癌（SCLC）作為一類侵襲性強、進展快、預后差的惡性腫瘤，一直是臨床非常關注的焦點。在今年的指南發布召開之時，【腫瘤資訊】特別邀請到《CSCO小細胞肺癌診療指南》的主稿人吉林省腫瘤醫院程穎教授解讀更新要點，并就SCLC診療的臨床思考和未來方向發表看法。
程穎教授
一級教授，博士研究生導師，博士后工作站導師
享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
吉林省腫瘤醫院黨委書記
吉林省癌癥中心主任
吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員
全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員
國家衛生、計生委常見腫瘤規范化診療專家組成員
吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員
吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員
擔任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委
匯聚點滴進展，點燃希望之光——《2022年CSCO小細胞肺癌診療指南》更新解讀
隨著研究的進展，小細胞肺癌診療領域發生了日新月異的改變。今年CSCO小細胞肺癌專委會根據一年來在小細胞肺癌診療中產生重大影響的研究，對《CSCO小細胞肺癌診療指南》（以下簡稱“指南”）從診斷到治療進行全面更新。
免疫治療方面的進展是今年指南更新的重磅內容，今年指南新增的一個Ⅰ級推薦（優選方案）是度伐利尤單抗聯合EC方案作為廣泛期小細胞肺癌一線治療，這是基于2021年NMPA依據CASPIAN研究批準度伐利尤單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌適應癥。這項更新實現中國小細胞肺癌臨床診療指南與國際接軌，FDA獲批的兩款廣泛期小細胞肺癌免疫一線治療的免疫檢查點藥物均寫入中國小細胞肺癌指南。
今年指南在免疫治療領域的更新更注重中國原創研究對診療實踐的改變。我國自主研發的PD-1/PD-L1抑制劑在廣泛期小細胞肺癌治療捷報頻傳，也成為今年指南更新的亮點。今年3月24日獲NMPA批準治療MSI-H實體瘤的斯魯利單抗，是一款我國自主研發的PD-1抑制劑，在小細胞肺癌領域也表現卓越。斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的國際多中心隨機對照Ⅲ期研究ASTRUM-005研究達到主要終點，斯魯利單抗聯合化療有顯著的OS獲益，成為首個在廣泛期小細胞肺癌一線治療獲得成功的PD-1抑制劑。2022年4月11日國家藥監局已經受理了斯魯利單抗治療廣泛期小細胞肺癌的上市申請。今年指南將斯魯利單抗聯合EC方案作為廣泛期小細胞肺癌一線治療的Ⅲ級推薦1類證據，體現了在治療選擇中，中國的獨特優勢。今年在AACR會議上進行口頭報告的CAPSTONE-1研究，是我國自主研發的PD-L1抑制劑阿得貝利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的Ⅲ期研究，這也是首個針對中國廣泛期小細胞肺癌的獲得陽性結果的3期研究。2022年1月NMPA也受理了阿得貝利單抗的上市許可申請，本次指南將其新增到廣泛期小細胞肺癌一線治療的注釋部分。此外，我們也將已經完成入組的我國自主研發的PD-1/PD-L1抑制劑，在廣泛期小細胞肺癌一線治療的3期研究以及局限期小細胞肺癌免疫治療進展情況增加到指南的注釋部分，讓小細胞肺癌患者看到更多選擇的希望。
第二方面的重要更新是新增了骨髓支持治療的推薦。基于已經獲得FDA批準的骨髓保護藥曲拉西利在中國Ⅲ期注冊研究結果，將曲拉西利作為廣泛期小細胞肺癌一線和二線治療前預防性治療的Ⅱ級推薦，填補了我國SCLC骨髓支持治療的空白。
病理診斷和分子分型也是今年指南更新的重磅內容。基于2021版WHO肺腫瘤分類，本次指南對肺神經內分泌腫瘤病理表現，鑒別診斷進行細致的描述，更加有助于醫生進行治療決策。新增小細胞肺癌分子分型的介紹，將推動對小細胞肺癌分子機制的理解，開啟小細胞肺癌精準治療的探索。此外，今年放療部分的更新，增加了局限期小細胞肺癌胸部放療和PCI海馬保護放療的相關證據支持，對臨床實踐有更好的指導作用。
順應時代而生，打破治療僵局——國產創新藥物斯魯利單抗為患者帶來治療新選擇
免疫治療雖然讓廣泛期小細胞肺癌獲得了生存的改善，尤其是我國自主研發的PD-1/PD-L1抑制劑，一線治療的總生存均超過了15個月，這是廣泛期小細胞肺癌治療的重要突破，但是我們也看到只有部分小細胞肺癌患者從免疫治療中獲益。主要是由于多數小細胞肺癌為免疫沙漠型腫瘤，腫瘤微環境中浸潤的CD8+T細胞減少，而發揮免疫抑制功能的FOXP3+ Tregs細胞和髓樣抑制細胞聚集，而且MHC-I低表達，導致免疫檢查點藥物的作用無法有效發揮。另外研究也發現小細胞肺癌異質性明顯，根據轉錄因子表達差異分為不同的分子亞型，不同的分子亞型具有不同的免疫微環境特征，Y亞型或者不表達A/N/P三種轉錄因子的炎癥型小細胞肺癌對免疫檢查點治療更敏感，提示目前PD-1/PD-L1抑制劑聯合可能僅適合部分小細胞肺癌患者。
免疫治療雖然建立了廣泛期小細胞肺癌新的一線治療標準，但PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗帶來的2個月左右的生存改善對難治的小細胞肺癌來說依然杯水車薪，而PD-1抑制劑帕博麗珠單抗在廣泛期小細胞肺癌的失利，讓小細胞肺癌的免疫治療充滿困惑和迷茫，研究者也期待能夠為廣泛期小細胞肺癌帶來更多更有效的治療選擇。
斯魯利單抗是我國自主研發的PD-1抑制劑，在前期研究中已展現了良好的抗腫瘤活性和可靠的安全性，2019年向廣泛期小細胞肺癌發起挑戰，開展了一項國際多中心、隨機對照3期研究——ASTRUM-005研究，這項研究在6個國家，114個中心競爭入組，2021年12月中期分析中發現斯魯利單抗聯合化療可以獲得15.38個月的OS，較安慰劑聯合化療顯著延長，總人群降低死亡風險達38%，其中中國亞組達41%，2年OS率分別為43.2%和8.0%，也具有良好的安全性。這項研究的結果首次證實PD-1抑制劑同樣能夠為廣泛期小細胞肺癌帶來生存獲益，增強了小細胞肺癌免疫治療的信心，同時這項研究也獲得了國際的認可，2022年4月7日FDA授予斯魯利單抗治療小細胞肺癌孤兒藥稱號，4月11日NMPA也受理了斯魯利單抗治療廣泛期小細胞肺癌適應癥的申請。結合斯魯利單抗在中國已經上市，CSCO小細胞肺癌診療指南更新將斯魯利單抗聯合化療作為廣泛期SCLC治療的Ⅲ級推薦（1A類）。根據可靠的證據，我們的指南納入最新的研究成果，尤其是我國自主研發的藥物，原創研究，讓有效的治療選擇盡快惠及患者，推動研究成果轉化，也期待斯魯利單抗盡快通過NMPA的評審，獲得廣泛期小細胞肺癌的適應癥，成為中國廣泛期小細胞肺癌治療新選擇。
CSCO小細胞肺癌指南更新依據中國主導的臨床研究，體現“中國制造和中國特色”，既彰顯了我國研究者和企業研究能力、創新能力的提升，也展示國際SCLC治療的發展趨勢，同時兼顧了我國患者的治療意愿和需求、參考藥物適應癥、醫保目錄，為患者制定更有效、更經濟的治療策略。
深挖發病機理，探尋治療突破——免疫聯合治療方案開啟SCLC治療新方向
我國自主研發的PD-1/PD-L1抑制劑在廣泛期小細胞肺癌一線治療大型Ⅲ期隨機對照研究結果的發布，增強了在小細胞肺癌領域開展免疫治療的信心。面對異常復雜難治的小細胞肺癌，我們也認識到，目前小細胞肺癌的免疫治療策略仍不完美，我們還有諸多的問題需要探索。
首先，需要探索能夠從免疫治療中獲益的人群。前面提到不同分子亞型的小細胞肺癌從免疫治療中獲益不一致。回顧性分析發現炎癥性或Y亞型小細胞肺癌接受免疫治療獲益更顯著，未來我們需要進一步開展大樣本的前瞻性研究進行驗證。
其次，我們還要探索更高效的免疫治療策略。新的治療模式的探索是提高廣泛期小細胞肺癌一線免疫治療療效的重要方向。安羅替尼在小細胞肺癌三線及后線治療中看到非常明顯的優勢，在與PD-L1抑制劑TQB2450聯合的Ⅰ期研究中看到良好的安全性，納入的經多線治療的小細胞肺癌患者也獲得非常好的療效，我們在這些研究的基礎上開展的免疫聯合標準化療的基礎上聯合抗血管藥物安羅替尼的Ⅲ期研究目前已經入組完成。此外PD-L1抑制劑聯合新的免疫檢查點藥物，聯合個體化疫苗，聯合胸部鞏固放療等多項研究正在進行。
第三，在小細胞肺癌更廣闊的領域探索免疫治療的價值。比如在局限期小細胞肺癌的治療中，包括誘導放化后的免疫鞏固維持治療的研究如ADRIATIC研究，在誘導治療開始免疫治療就介入的研究如SHR1316治療局限期小細胞肺癌的Ⅲ期研究，探索免疫治療在局限期小細胞肺癌的療效和安全性，尋找更加安全可靠的治療策略，為改變局限期SCLC治療格局奠定基礎。在復發小細胞肺癌探索更加高效的免疫聯合策略，包括免疫治療聯合抗血管藥物，免疫聯合化療，免疫治療聯合PARP抑制劑。
最后，深入進行分子研究探索小細胞肺癌免疫微環境特征，根據免疫微環境關鍵調控分子設計個性化的免疫治療策略也是未來重要的研究方向。